Zaloguj się
Nazwa użytkownika:   Hasło:   Loguj mnie automatycznie  
Dzisiaj jest 13 sie 2020, 4:13

Strefa czasowa UTC [letni]





Nowy temat Odpowiedz w temacie  [ Posty: 51 ]  Przejdź na stronę Poprzednia  1, 2
Autor Wiadomość
Post: 01 cze 2011, 20:22 
Claude mOnet pisze:
Widzę, że gówno wiesz w temacie witamin! Sam gówno wiedział bym, jak i Ty, gdybym nie dotarł do wiedzy tajnej (od whistleblowerów) i nie wypróbował jej na sobie. Chodzi przede wszystkim o witaminę D3...


Wiesz, co, lubie, kiedy w dyskusji, ktoś mówi o jedno slowo za duzo. Wychodzi cała jego ignorancja. Masz obowiązek teraz udowodnić tezę. Kto zagwizdał i gdzie? CHCE ŹRÓDŁO.



Na górę
   
 
 

UDOSTĘPNIJ:

Share on Facebook FacebookShare on Twitter TwitterShare on Tuenti TuentiShare on Sonico SonicoShare on FriendFeed FriendFeedShare on Orkut OrkutShare on Digg DiggShare on MySpace MySpaceShare on Delicious DeliciousShare on Technorati TechnoratiShare on Tumblr TumblrShare on Google+ Google+

: 01 cze 2011, 20:22 
Offline
VIP Member
Awatar

Rejestracja: 17 kwie 2009, 22:37
Posty: 10000
Lokalizacja: PL



Na górę
   
 
 
Post: 01 cze 2011, 20:35 
Offline
Master Elect of Nine * 9th Degree
Master Elect of Nine * 9th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 13 lip 2010, 3:36
Posty: 323
Lokalizacja: Planeta Ziemia
Płeć: mężczyzna
Aya Sophia pisze:
Wiesz, co, lubie, kiedy w dyskusji, ktoś mówi o jedno slowo za duzo. Wychodzi cała jego ignorancja. Masz obowiązek teraz udowodnić tezę. Kto zagwizdał i gdzie? CHCE ŹRÓDŁO.

Będzie w mojej audycji w ten piątek :tak:... Aż dziw, że nie wiesz, skoro się spiskami zajmujesz...

Ps. Skuteczności D3 nie muszę nikomu udowadniać, bo udowodniłem już sobie i to się dla mnie liczy - inni i ich ignorancja mnie nie obchodzi *)...

*) oprócz paru miejsc w Internecie w tym davidicke.pl Mruga

_________________
Pozdrawiam,
-----------------
Claude mOnet

posłuchaj mojej audycji Teoria Chaosu
teraz na żywo w Radiu Na Fali i Radiu Paranormalium w każdy piątek po 24!



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 01 cze 2011, 21:26 
Claude mOnet pisze:
Aya Sophia pisze:
Wiesz, co, lubie, kiedy w dyskusji, ktoś mówi o jedno slowo za duzo. Wychodzi cała jego ignorancja. Masz obowiązek teraz udowodnić tezę. Kto zagwizdał i gdzie? CHCE ŹRÓDŁO.

Będzie w mojej audycji w ten piątek :tak:... Aż dziw, że nie wiesz, skoro się spiskami zajmujesz...

Ps. Skuteczności D3 nie muszę nikomu udowadniać, bo udowodniłem już sobie i to się dla mnie liczy - inni i ich ignorancja mnie nie obchodzi *)...

*) oprócz paru miejsc w Internecie w tym davidicke.pl Mruga


Ja sie zajmuje faktami, a Ty spiskami, i taka jest historia tego swetra.
Czekam na Twoje rewelacje, nie omieszkasz wstawić na forum mp3, żeby sobie mozna było posluchac, co ? 8-)



Na górę
   
 
 
Post: 01 cze 2011, 22:11 
Offline
Master Elect of Nine * 9th Degree
Master Elect of Nine * 9th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 13 lip 2010, 3:36
Posty: 323
Lokalizacja: Planeta Ziemia
Płeć: mężczyzna
Aya Sophia pisze:
Ja sie zajmuje faktami, a Ty spiskami, i taka jest historia tego swetra.

Spiski to też fakty, tylko trudno je dowieść w dogmatach naukowych. No chyba, że uważasz, że spiski istnieją tylko w głowach paranoików... Mruga

Aya Sophia pisze:
Czekam na Twoje rewelacje, nie omieszkasz wstawić na forum mp3, żeby sobie mozna było posluchac, co ? 8-)

Wszystko będzie na stronie audycji, polecam jednak słuchać na żywo i zadzwonić! Nie ma się co bać, wbrew pozorom staram się być bardzo kulturalny na antenie, oprócz elit i sługusów systemu nikogo nie zbluzgałem... :język:

Ps. Tematem audycji jest "Żywność w czasach kryzysu", także witaminy i suplementy będą jako sprawa dodatkowa. Gościem będzie Ewa Wilińska, prowadzi ona audycję "Poza horyzontem iluzji" w Radiu Bez Cenzury. Myślę, że z 2h pogadamy, bo jest o czym... :)

_________________
Pozdrawiam,
-----------------
Claude mOnet

posłuchaj mojej audycji Teoria Chaosu
teraz na żywo w Radiu Na Fali i Radiu Paranormalium w każdy piątek po 24!



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 01 cze 2011, 23:20 
Offline
Entered Apprentice * 1st Degree
Entered Apprentice * 1st Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 06 maja 2010, 9:52
Posty: 9
@detro widze, że też zostałeś wyleczony z pacjentyzmu :)

Konserwowanie się suplementami to jak branie kredytu na zdrowie, ale tylko do czasu. Potem pożyczkę trzeba spłacić z odsetkami. Wystarczy dany suplement odstawić i po paru dniach widać w jakim stanie jest organizm.

@Claude mOnet
Witamina D pełni wiele funkcji w ludzkim ciele i jest potrzebna, ale jej suplementacja czyli ponadprogramowe ilości ma jeden nieporządany efekt, który jak zwykle medycyna wychwala, a ludzie już szykują kasę żeby to cudo w siebię pompować. Otóż działa ona jak naturalny antybiotyk. Hamuje układ odpornościowy, tak aby nie podejmował on działania wtedy kiedy powinien. Biorąc antybiotyki, osiąga się ten sam efekt podczas infekcji. Piszesz, że wcześniej twoje zdrowie było o dupe rozbić, dopóki nie zacząłeś suplementacji. Wtedy choroby się skończyły. Poprostu zrobiłeś swój układ odpornościowy w balona. Nie ma objawów chorobowych, wiec uważasz, że jesteś zdrowy. Łapałeś infekcje, bo twój organizm jest zatoksyczniony, a były one oznaką, że twój układ odpornościowy działa prawidłowo. Teraz stworzyłeś sobie atrapę zdrowia. Żebyś do końca zrozumiał to o czym pisze, zachęcam Cię do zapoznania się z portalem Biosłone. Gwarantuje Ci, że zdobędziesz tam wiedzę "najtajemniejszą ze wszystkich" na temat zdrowia. O tym samym zresztą mówił Hipokrates 2500 lat temu, ale zrobili z niego "ojca medycyny", żeby się ludzie nie połapali, że miał ją głęboko w dupie. Na portalu znajdują się artykuły pana Słoneckiego. Pisze on prostym i zrozumiałym jezykiem i co najważniejsze, nie jest lekarzem.

Masz tu kilka tajemnych linków:

http://www.bioslone.pl/istota-chorob-infekcyjnych

http://www.bioslone.pl/node/355

Piszę z telefonu więc z linkami mam lekką lipe, sry.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 02 cze 2011, 2:27 
Offline
Master Elect of Nine * 9th Degree
Master Elect of Nine * 9th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 13 lip 2010, 3:36
Posty: 323
Lokalizacja: Planeta Ziemia
Płeć: mężczyzna
JohnnyW pisze:
Witamina D pełni wiele funkcji w ludzkim ciele i jest potrzebna, ale jej suplementacja czyli ponadprogramowe ilości ma jeden nieporządany efekt, który jak zwykle medycyna wychwala, a ludzie już szykują kasę żeby to cudo w siebię pompować. Otóż działa ona jak naturalny antybiotyk. Hamuje układ odpornościowy, tak aby nie podejmował on działania wtedy kiedy powinien. Biorąc antybiotyki, osiąga się ten sam efekt podczas infekcji...

Oj bujający w chmurach. Proste pytanie: który organizm jest zdrowszy ten co cały czas choruje, czy ten co nie choruje (czyli szybko zwalcza chorobę)?
A porównywanie witaminy D3 do antybiotyków chemicznych to już jest wielkie nadużycie! Przecież (gdyby nie chemtrails) ludzie mieli by sporo tej witaminy tylko wystawiając się na Słońce - to jedyna witamina, którą człowiek sam produkuje! A antybiotyki chemiczne kompletnie wyniszczają florę bakteryjną, która jest niezbędna do życia i powinny być tylko stosowane w ostateczności.

Wychodząc z takiej genialnej wiedzy jaką przedstawiasz, to najbardziej chorowici mają wspaniale pracujący system immunologiczny (przy takim samym zanieczyszczeniu organizmu). Ok może i prawda, ale przy białaczce też "świetnie" system immunologiczny pracuje (aż zbyt dobrze, bo niszczy sam organizm!), tylko co z tego, jak finalnie pacjent umiera...
System immunologiczny to 1 klocek w naszym ciele, nie można zapominać o innych, często ważniejszych, i co z tego, że system immunologiczny będzie lepiej działał, jeżeli choroba uszkodzi mi serce i po paru latach umrę, albo co gorsza mózg?

Nawet ludy pierwotne wiedziały pośrednio, że małym dzieciom jest niezbędna witamina D3 (ryby). Tak jak zbieracko-łowieccy Indianie często magicznie "uzdrawiali" chorych marynarzy na śmiertelny szkorbut za pomocą roślin, a w XVIII i XIX w. naukowcy się śmiali z tych "prymitywów". Teraz wiemy, że uratowali ich dzięki witaminie C i możemy się śmiać nie z prymitywnych Indian, ale z najświetlejszych ludzi XVIII i XIX w.

Dziękuję za taką wiedzę, jaką prezentujesz, ja wolę nie chorować lub chorować rzadko, niż nie wychodzić z chorób - zatem wolę coś co sprawdziłem, czyli wiedzę ze spisków + medycynę naturalną niż mainstreamową medycynę (gdybym posłuchał profesorów okulistyki i robił to co zalecali, to bym od dawna był ślepcem na rencie, a tak dzięki lekarzom praktykom, co tak dużo nie czytali, jak ci pożal się boże profesorowie, widzę lepiej niż nie jedna osoba w moim wieku i okularów też nie potrzebuję!)...

Co do detoksykacji organizmu to bardzo skomplikowana sprawa, i mało da jeśli jemy źle lub bardzo źle. Jedzenie to podstawa, a o to w dzisiejszym świecie bardzo trudno (mieszkam na Zachodzie i jakość jedzenia to porażka niestety - wbrew pozorom w Polsce jest 4x lepiej!). Zatem dopóki nie odtruję organizmu witamina D3 może mi uratować życie nie raz...

Ps. Dawkowanie D3 każdy musi dostosowywać do potrzeb własnego organizmu (najlepiej skonsultować się ze specjalistą - tylko nie lekarzem rodzinnym, bo ten wam zamiast witaminy D3 pastylki z aspartamem wciśnie lub inne gówno!) - oczywiście za dużo to też nie dobrze, ale biorąc pod uwagę, że większość ludzi pracuje w pomieszczeniach oraz problem chemtrails, to przedawkowanie nam nie grozi, chyba, że jest się mega-idiotą... :D

_________________
Pozdrawiam,
-----------------
Claude mOnet

posłuchaj mojej audycji Teoria Chaosu
teraz na żywo w Radiu Na Fali i Radiu Paranormalium w każdy piątek po 24!



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 02 cze 2011, 8:26 
Offline
Provost and Judge * 7th Degree
Provost and Judge * 7th Degree

Rejestracja: 21 maja 2010, 8:03
Posty: 138
Lokalizacja: Małopolska
Płeć: kobieta
Tu nie chodzi o białaczkę czy inne poważne już choroby. Tu chodzi o infekcje, żeby ich nie hamować w żaden sposób, odchorować po prostu. Choroby infekcyjne są jakby wentylem bezpieczeństwa. Organizm doskonale wie, co ma robić, tylko my mu nie dajemy szans....
Możesz w to wierzyć lub nie, ale już Hipokrates to pisał...

Choroby są procesem pozbywania się toksyn z organizmu. Objawy są naturalną ochroną organizmu. Nazywamy je chorobami, lecz w rzeczywistości leczą one choroby. Wszystkie choroby mają jedną przyczynę, choć objawiają się w różny sposób, w zależności od miejsca, w którym występują.

Jeśli zastosuje się tą zasadę w życiu, to nie musi się bać żadnego raka, białaczki i innych chorób.
Od 20 paru lat zajmuję się medycyną tzw. niekonwencjonalną, zioła, suplementy, nawet bioterapia działa, ale na chwile, bo to tylko atrapa....maskowanie...
Na portalu http://www.bioslone.pl/ jest prawda o zdrowiu. Chcesz to poczytasz, nie chcesz to nie.
Ale zdrowie się ma na własne życzenie :daje kwiatek:



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 04 cze 2011, 16:04 
MOnet : poszła ta audycja, a daj mp3, poslucham sobie jak poparłeś swoje tezy.
Dasz? :D



Na górę
   
 
 
Post: 04 cze 2011, 17:44 
Offline
Master Elect of Nine * 9th Degree
Master Elect of Nine * 9th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 13 lip 2010, 3:36
Posty: 323
Lokalizacja: Planeta Ziemia
Płeć: mężczyzna
Aya Sophia pisze:
MOnet : poszła ta audycja, a daj mp3, poslucham sobie jak poparłeś swoje tezy.
Dasz? :D

Oczywiście, że była, tylko gość nawalił i odwołał nagle swój udział. Za tydzień (sobota) udostępnię, także uzbrój się w cierpliwość.

_________________
Pozdrawiam,
-----------------
Claude mOnet

posłuchaj mojej audycji Teoria Chaosu
teraz na żywo w Radiu Na Fali i Radiu Paranormalium w każdy piątek po 24!



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 11 cze 2011, 20:29 
Offline
Master Elect of Nine * 9th Degree
Master Elect of Nine * 9th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 13 lip 2010, 3:36
Posty: 323
Lokalizacja: Planeta Ziemia
Płeć: mężczyzna
Jak mówiłem, tak zrobiłem i audycja jest już dostępna! Uwaga! Prawie 3h z życiorysu stracicie ;)...
Strona tej audycji
Plik mp3

_________________
Pozdrawiam,
-----------------
Claude mOnet

posłuchaj mojej audycji Teoria Chaosu
teraz na żywo w Radiu Na Fali i Radiu Paranormalium w każdy piątek po 24!



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 14 cze 2011, 0:16 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
Słowo do JohnnyW
Za bardzo zaufałeś jednemu z wielu poglądów. Moim zdaniem trzeba otworzyć się na więcej.
Poczytaj sobie Dr Rotha i Prof Paulinga. Poczytaj też o medycynie komórkowej.
Na skutek zanieczyszczenia gleby, powietrza, żywności a także z powodu stosowania wszelkich dodatków, polepszaczy itd do tego co zjadamy suplementacja jest bardzo wskazana. Suplementacja jest obecnie konieczna.
Wiem to z praktyki a nie ze stron internetowych.
Pozdrawiam

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 14 cze 2011, 16:35 
Bow1 pisze:
Słowo do JohnnyW
Za bardzo zaufałeś jednemu z wielu poglądów. Moim zdaniem trzeba otworzyć się na więcej.
Poczytaj sobie Dr Rotha i Prof Paulinga. Poczytaj też o medycynie komórkowej.
Na skutek zanieczyszczenia gleby, powietrza, żywności a także z powodu stosowania wszelkich dodatków, polepszaczy itd do tego co zjadamy suplementacja jest bardzo wskazana. Suplementacja jest obecnie konieczna.
Wiem to z praktyki a nie ze stron internetowych.
Pozdrawiam


Przestań tu szerzyć kłamstwa, zwyczajne obrzydliwe, głupie KŁAMSTWA.
Idź się doucz jak nie jestes w stanie spojrzeć krytycznie na filmiki z Univerytetu YouTube.
Ty z praktyką masz tyle wspólnego co RFN z ładnymi Niemkami.

O Paulingu (od kiedy on miał tytuł profesora?) wypowiadziałem się tu:
http://www.tonieprzejdzie.pl/2011/05/30/martwi-lekarze-jednak-klamia-1/

I nie śmieć mi w temacie bredniami o suplementacji.



Na górę
   
 
 
Post: 15 cze 2011, 12:04 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
Bow1 pisze:
Przestań tu szerzyć kłamstwa, zwyczajne obrzydliwe, głupie KŁAMSTWA.
Idź się doucz jak nie jestes w stanie spojrzeć krytycznie na filmiki z Univerytetu YouTube.
Ty z praktyką masz tyle wspólnego co RFN z ładnymi Niemkami.

Powinieneś jednak brać jakiś suplementy na nerwy :)
A co do praktyki to każdy może mieć inne doświadczenia. Ja właśnie mam takie i kilkakrotnie już wyszedłem z ciężkich chorób, a więc doświadczenia mi nie brakuje. Zresztą nie zależy mi aby przekonać Ciebie do czegokolwiek. Czasy komuny minęły i dzięki Bogu nie istnieje już jedna właściwa droga.
Pozdrawiam

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 18 lis 2011, 15:54 
Offline
Intimate Secretary * 6th Degree
Intimate Secretary * 6th Degree

Rejestracja: 15 lis 2011, 14:49
Posty: 77
jaką witaminę D3 polecacie kupić??



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 19 lis 2011, 6:34 
Offline
Sublime Master Elect * 11th Degree
Sublime Master Elect * 11th Degree
Awatar użytkownika

Rejestracja: 17 maja 2009, 21:34
Posty: 575
Lokalizacja: Pleiades
Płeć: mężczyzna
ludzki organizm wytworzy sobie wszystko co potrzebuje, z nawet najbardziej podstawowych substancji odzywczych, zyje setki milionow ludzi ktorzy zra ta sama papke dzien w dzien i dozywaja starosci (Indie Afryka AmPd zreszta wiekszosc krajow 3go swiata) i gdyby nie nasze zaprojektowane mutowane choroby to dalej wiekszosc z nich mialaby sie dobrze i co, tych ludzi jedzacych np jedna rybe miske ryzu troche wody dziennie, ewentualnie w zaleznosci od strefy banan jablko czy cos tam...- organizm ktoremu sa dostarczane gotowe witaminy oducza sie ich produkcji i po odstawce bedziesz chorowal, przynajmniej jakis czas w zaleznosci od tego jak dlugo sie bralo witaminki.. az sie nauczy znow, nie zawsze sie to udaje, i pozostaja takiemu delikwentowi papki od IG Farben
jak ktos chce zebym rozwinal temat to podajcie pytanie na ktore chcecie znac odpowiedzi..

dla niedowiarkow dodam ze zwierzece organizmy nie roznia sie wiele od naszych, wiec jak to jest ze panda wpierdala tylko pedy i zyje, ze lew wpierdala tylko mieso i zyjeitp itd

oczarujcie mnie ...

poczytaj to poczytaj tamto, nie uzyje tu przymiotnikow okreslajacych ale
nie od dzis jestesmy zatruwani, czy to sztucznie np chemtrails czy naturalnie np kleski zywiolowe
- ludzki organizm posiada system samooczyszczania sie, i chocby nie wiem co to dopalacze witaminowe nawet nie siegaja malego palca u nogi potedze naszego biokomputera, nawet jesli jest zapchany syfem.. bo ludzie umieraliby juz po drugim roku zycia

a medycyna wie tyle o zdrowiu i funkcji organizmow i tyche elementow co golab na podworku.. do dzis nie wiedza 10% rzeczy jakie potrafi ludzki organizm..
a dopiero niedawno odkryli ze to blona komorkowa jest mozgiem komorki a nie nucleus
albo ze geny nie maja wiele wspolnego z dziedziczeniem..
z medycyna jak z historia.. zaklamana

o dziwne moze ktos sie domyslil przecierz medycyna i historia to dwie pierwsze dziedziny nanuki od sumerow i byc moze wczesniej, a skoro to forum "spiskowe" to konkluzja chyba jasna

PS 3 bez swiatla nie ma zycia, przynajmniej na poziomie. swiatlo czyli roznego rodzaju fale kwantowe niosa informacje.. a informacja buduje co w danej chwili potrzebuje.. mozna zyc bez swiatla, ale w 100% przypadkow bedzie to mniej lub bardziej krotkie zycie..

PS 4 kuwa nawet dodam ze kosmos nie jest bezbarwny lub czarny jak wielu sie wydaje.. kosmos jest kolorowy
tylko nasze fizyczne oczy widza znikomy procent tego universum.. ale ze tego nie widac nie znaczy ze nie istnieje i tu teoria czy te inne niewidzialne fale nie maja przypadkiem wplywu na nas samych.. czy np zmiany nastroju, ni stad ni zowad nie daja wam do myslenia? jak sie chmurzy ludzie od razu staja sie ponurzy ( ale rym lol )
kuwa ludzie otworzcie oczy

((((((((czy daloby rade zmienic tytul watku na bardziej zachecajacy do wejscia jak np "Cala prawda o witaminach" bo nie tylko wit D jest tu poruszana))))))))

_________________
Wiara to Ja, a Wiedza to moj Miecz.
"Badz zmiana, ktora chcesz zobaczyc na swiecie" Gandhi



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 05 gru 2011, 18:48 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
Proponuję poczytać i dopiero po lekturze zastanowić się nad celowością suplementacji witaminy D

"Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych

Alina Kuryłowicz, Tomasz Bednarczuk, Janusz Nauman
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk, Warszawa


Streszczenie
Postęp nauki spowodował, że zwiększyła się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedostatecznym podawaniem witaminy D. Chociaż najlepiej dotychczas udokumentowano związek niedoboru witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to istnieją dane sugerujące, że wpływa on również na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydro-ksycholekalcyferol (1,25(OH)2D3) reguluje procesy wzrostu i różnicowania komórek, a także wpływa na funkcję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo zaobserwowano, że niedobór witaminy D przyspiesza rozwój chorób autoimmunologicznych i nowotworów u zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że niedobór wita¬miny D wiąże się również z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi. Czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego człowieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Zmiany trybu życia, zanieczyszczenia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecznych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymuje zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Według najnowszych badań epidemiologicznych stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szerokościach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym również w Polsce — są niższe od optymalnych. W niniejszej pracy dokonano przeglądu badań dotyczących potencjalnej roli witaminy D w rozwoju nowotworów i cho¬rób autoimmunologicznych, a także przedstawiono aktualne wytyczne na temat kryteriów rozpoznawania niedoborów witaminy D i zalecanej suplementacji.

CHOLEKALCYFEROL (WITAMINA D3)


Wstęp
Witaminę D3 (czyli cholekalcyferol, nazywana tu w skró¬cie witaminą D) postrzegano przede wszystkim jako czynnik regulujący gospodarkę wapniowo-fosforanową i metabolizm tkanki kostnej. Wyniki badań przeprowa¬dzonych w ciągu ostatnich lat sprawiły, że zmienia się pogląd na rolę pochodnych witaminy D w utrzymy¬waniu homeostazy wielu tkanek. Obecnie wiadomo, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydroksycho¬lekalcyferol (ryc. 1) wpływa, między innymi na procesy wzrostu i różnicowania komórek, sekrecję niektórych hormonów, a także na regulację funkcji reprodukcyj¬nych. Odkrycie jądrowego receptora witaminy D (VDR, vitamin D receptor), a następnie stwierdzenie jego obec¬ności w komórkach immunokompetentnych i w komór¬kach linii nowotworowych, zapoczątkowało badania nad rolą pochodnych witaminy D w rozwoju i przebie¬gu chorób autoimmunologicznych i nowotworów.
Metabolizm i mechanizm działania witaminy D

Metabolizm witaminy D
Cholekalcyferol to związek z grupy sekosteroli, który do organizmu człowieka jest dostarczany wraz z dietą lub powstaje wskutek bioaktywacji pochodnej choleste-rolu (7-dehydrocholekalcyferolu) w skórze, pod wpły-wem promieniowania słonecznego (l = 280-315 nm). Następnie witamina D podlega kolejnym reakcjom hydroksylacji, z których pierwsza, w pozycji 25, ma miejsce w wątrobie. Reakcję tę katalizuje prawdopo-dobnie nie jeden enzym, a zespól 25-hydroksylaz wita-miny D, który tworzą białka cytochromowe (CYP, cyto-chrome protein): CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1 [2]. W wyniku wątrobowej hydroksylacji powstaje 25-hydro-ksycholekalcyferol (25(OH)D3) — główny krążący w or-ganizmie człowieka metabolit witaminy D. Stężenie 25(OH)D3 jest wykorzystywane w przesiewowej oce¬nie zaopatrzenia organizmu w witaminę D.
Kolejne hydroksylacje witaminy D mają miejsce w pozycjach 1 i/lub 24, w wyniku czego powstają odpo-wiednio 1,25-dihydroksycholekalcyferol i 24,25-dihy-droksycholekalcyferol (ryc. 1). Kluczowym enzymem dla syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3) — aktywnej biologicznie formy witaminy D jest 1a-hydroksylaza (CYP27B1). Podstawowym miejscem eks-presji CYP27B1 są komórki kanalika proksymalnego nerki, ale jej obecność stwierdza się również między innymi: w tkance kostnej, płucach, wątrobie, łożysku, skórze oraz w makrofagach. Działanie 1,25(OH)2D3 w tych tkankach ma przede wszystkim charakter lokalny, auto- i parakrynny.
Drugim produktem przemian 25(OH)D3 jest 24,25--dihydroksycholekalcyferol, którego syntezę katalizuje 24-hydroksylaza witaminy D (CYP24) obecna praktycz¬nie we wszystkich komórkach, na które działa witami-na D. Funkcja 24,25(OH)2D3 nie jest w pełni poznana, ale badania ostatnich lat pozwoliły stwierdzić, że bie¬rze on udział między innymi w regulacji wzrostu chrząstki i przebudowy tkanki kostnej [3]. Substratem dla CYP24 jest również 1,25(OH)2D3, a hydroksylacja w pozycji 24 stanowi pierwszy etap degradacji pochod-nych cholekalcyferolu. Regulatorem działania obu hydro-ksylaz (CYP27B1 i CYP24) jest, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, sam 1,25(OH)2D3 (hamowanie aktywności CYP27B1, aktywacja CYP24). W procesie tym pośred-niczą także jony wapniowe, fosforanowe, parathormon, kalcytonina i inne hormony (w tym glukokortykoste-roidy, prolaktyna, somatotropina, trijodotyronina). Sko-ordynowane działanie CYP27B1 i CYP24 odpowiada za prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D.
Zaledwie 0,04% 25(OH)D3 i 0,4% 1,25(OH)D3 krążą-cych we krwi jest w stanie „wolnym" (niezwiązanym z białkami transportującymi). Około 15% związane jest nie-specyficznie przez albuminy, natomiast większość — oko¬ło 85% — przez specyficzny nośnik globulinowy — biał¬ko wiążące witaminę D (DBP, vitamin D-binding protein), co zapewnia ich stabilność i dostępność komórkową [4].
Mechanizm działania witaminy D
Działanie 1,25(OH)2D3 na komórki docelowe odbywa się zarówno w mechanizmie pozagenomowym, jak i poprzez wpływ na genom. Pozagenomowe działanie witaminy D wiąże się z aktywacją kinaz tyrozynowych z rodziny Src (których geny wykazują homologię do genu v-src wirusa mięsaka Rous [Rous sarcoma virus]), a następnie uruchomieniem kaskady kinazy białkowej C lub kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP, mitogen activated protein kinase). Mechanizmy aktywacji kinazy Src przez witaminę D nie są w pełni poznane i są obecnie przedmiotem badań [5].
Oddziaływanie genomowe odbywa się za pośred-nictwem wspomnianego już wcześniej receptora jądro-wego witaminy D (VDR, vitamin D receptor) i w ten spo¬sób pochodne cholekalcyferolu wpływają zarówno na homeostazę wapniową, jak i na ogólnoustrojowe pro¬cesy wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek.
Receptor jądrowy witaminy D, podobnie jak recep¬tor dla trijodotyroniny, czy receptor kwasu retinowe-go, należy do II klasy receptorów jądrowych. Działa jako zależny od liganda czynnik transkrypcyjny, który po związaniu odpowiednich sekwencji (VDRE, vitamin D responsive elements) w promotorach genów docelowych, reguluje ich ekspresję.
Po połączeniu receptora z pochodnymi cholekalcy-ferolu (ryc. 2) dochodzi do heterodimeryzacji z recepto-rem dla retinoidu X (RXR, retinoid X receptor), związania z VDRE, przyłączenia innych białek koaktywujących i korepresorowych, a wreszcie utworzenia preinicjacyj-nego kompleksu transkrypcyjnego [6].
Obecność VDR stwierdzono w jelicie, nerce, ko¬ściach i przytarczycach, czyli tkankach związanych z gospodarką mineralną, jak i w wielu innych tkankach, w tym między innymi w skórze, jelicie grubym, prosta-cie, sutku, mięśniach szkieletowych, mózgu, co dało początek badaniom dotyczącym tak zwanych ,,niekla-sycznych" lub ,,niekalcemicznych" działań witaminy D.

Witamina D a nowotwory
Jednym z pierwszych doniesień dotyczących niekalce-micznych mechanizmów działania pochodnych chole-kalcyferolu było stwierdzenie, że 1,25(OH)2D3 hamuje proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach li¬nii białaczkowych M1 i HL-60 [7]. Podobne obserwacje dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotwo¬rów prostaty, jelita grubego, sutka, płuc i czerniaka, w których stwierdzono ekspresję genu VDR [8-10]. Odkrycia te zapoczątkowały badania nad mechanizmem antynowotworowego działania witaminy D i pozwalają sądzić, że możliwe będzie wykorzystanie cholekalcyferolu i jego analogów w terapii nowotworów.


Mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D

Hamowanie proliferacji
Mechanizm hamowania proliferacji przez pochodne cholekalcyferolu może być różny w zależności od ro-dzaju komórek i tkanek. Jednym z procesów warunku-jących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkryp-cyjnych z rodziny E2F aktywujących transkrypcję wie¬lu genów związanych z postępem cyklu komórkowe¬go, w tym cyklin E i A. Fosforylacja Rb jest katalizowa¬na przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cy¬klin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białko p21. W badaniach prowadzo-nych na komórkach linii lymph node, carcinoma, prostate (LNCaP) [11] oraz na linii komórek białaczkowych U937 [12] zaobserwowano, że 1,25(OH)2D3 połączony z VDR, wiąże się z miejscem regulatorowym w promotorze genu p21, zwiększając jego ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zaha-mowania cyklu komórkowego w fazie G1 (ryc. 3). Do
Rycina 3. Hamowanie proliferacji komórek przez witaminę D. Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych aktywujących szereg genów związanych z postępem cyklu komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27. Witamina D (VD) połączona ze swoim receptorem (VDR), wiąże się z miejscami regulatorowymi w promotorach genów p21i p27, zwiększając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 innych inhibitorów CDK, których ekspresja jest regu-lowana przez 1,25(OH)2D3 należy białko p27. W bada-niach prowadzonych na mysich embrionalnych fibro-blastach (MEFs, mouse embrionic fibroblasts), w których dokonano knockoutu genu p27 stwierdzono, że anty-proliferacyjne działanie cholekalcyferolu jest upośle-dzone [13].
Knockout genu Rb, nie powoduje jednak całkowite-go zahamowania proliferacji pod wpływem 1,25(OH)2D3, tak więc brak fosforylacji Rb nie jest prawdopodobnie jedynym mechanizmem antyproliferacyjnego działania witaminy D. Natomiast w komórkach pozbawionych dodatkowo genów kodujących dwa inne białka z ro¬dziny retinoblastoma: p107 i p130, stwierdzono całko¬wity brak wrażliwości na antyproliferacyjne działanie 1,25(OH)2D3, co sugeruje, że pochodne cholekalcyferolu oddziaływają prawdopodobnie na całą grupę tych białek.
Do innych opisywanych mechanizmów regulacji cyklu komórkowego przez 1,25(OH)2D3 należy hamo-wanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu, w tym między innymi receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF, epithelial growth factor) [15], oraz pobudzanie szlaków transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor b) i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-BP, insulin-like growth factor binding protein), na przy-kład IGF-BP3 [16]. Wykazano również, że 1,25(OH)2D3 może hamować aktywność prostaglandyn, które dzia¬łają jako stymulatory wzrostu komórkowego. W bada-niach prowadzonych na linii komórek raka prostaty LNCaP stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 może zarówno ograniczać syntezę PGE2 (poprzez hamowanie cyklo-oksygenazy 2), jak i zwiększać jej inaktywację (przez stymulację aktywności dehydrogenazy prostaglandy-nowej 15-PGDH, przekształcającej prostaglandyny do pochodnych ketonowych) [17].
Choć opisano wiele mechanizmów, na drodze któ¬rych 1,25(OH)2D3 mógłby potencjalnie hamować cykl komórkowy, dotychczas nie przeprowadzono przeko-nujących badań wyjaśniających, który z wymienionych tu szlaków odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podzia-łów komórkowych. Możliwe jest, że w różnych typach komórek działają różne mechanizmy.

Aktywacja apoptozy
Zdolność 1,25(OH)2D3 do pobudzania apoptozy wyka-zano w różnych komórkach nowotworowych, między innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty, jednak dokładny mechanizm tego działania nie został jeszcze poznany [18]. Jednym ze szlaków aktywacji apoptozy pobudzanym przez pochodne witaminy D jest hamo-wanie ekspresji protoonkogenu bcl-2, co stwierdzono w komórkach raka sutka i liniach przewlekłej białaczki limfatycznej [19, 20]. W komórkach inwazyjnego raka sutka (SUM-159PT), poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano również zwiększenie ekspresji pro-apoptycznego białka Bax [21]. Ponadto, w komórkach linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (z raka sutka) stwierdzono, że pochodne witaminy D mogą powodo¬wać uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w me-chanizmie niezależnym od kaspaz.
Inne proponowane mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach ko-mórkowych pochodzących z raka sutka i płuc, jak i w badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowo-tworów prostaty i pęcherza stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 zmniejsza inwazyjność nowotworów [22-24]. Wśród proponowanych mechanizmów ,,antyinwazyjnego" działania witaminy D wymienia się: hamowanie aktyw-ności metaloproteaz i proteaz serynowych, wzrost eks¬presji kadheryny E i spadek ekspresji integryn a6 i b4.
Innym opisywanym mechanizmem antynowotwo-rowego działania 1,25(OH)2D3 jest hamowanie angio-genezy, obserwowane między innymi w raku prostaty [25]. Jednym z czynników pobudzających angiogene-zę jest interleukina 8 (IL-8, interleukin-8). W komórkach raka prostaty stwierdzono, że 1,25(OH)2D3, prawdopo-dobnie poprzez interakcję z podjednostką p65 czynni-ka jądrowego kB (NF-kB, nuclear factor kB), hamuje ak-tywację transkrypcji genu IL-8.
Warunkiem skutecznego działania witaminy D jest obecność w tkance jej aktywnego, niezmutowanego receptora. Obecność VDR stwierdzono w wielu ko-mórkach nowotworowych. W niektórych guzach, w tym w raku podstawnokomórkowym skóry i raku szyjki macicy, stwierdzono wzrost ekspresji VDR w porównaniu z tkankami zdrowymi (prawidłowymi keratynocytami i komórkami nabłonka szyjki macicy) [26, 27]. Zaobserwowano także różnice w ekspresji VDR w zależności od stopnia zróżnicowania guza, na przykład w raku sutka ekspresja genu VDR była zna¬cząco niższa w komórkach słabiej zróżnicowanych [28], czego nie potwierdziły jednak badania dotyczące innych nowotworów [29]. Ponadto w locus VDR, stwierdzo¬no obecność ponad 200 polimorfizmów (czyli mutacji, których częstość jest większa niż 1%), co świadczy, że jest to gen „dynamiczny" i „młody" ewolucyjnie [30]. W badaniach funkcjonalnych stwierdzono, że poszcze-gólne polimorfizmy mogą wpływać na aktywność trans-krypcyjną genu VDR, stabilność transkryptu (mRNA), zdolność wiązania ligandów przez receptor, a także na odpowiedź na leczenie pochodnymi cholekalcyferolu, preparatami wapnia i bifosfonianami [31-34]. Opisano również związek poszczególnych polimorfizmów genu VDR z rozwojem nowotworów u człowieka, w tym mię¬dzy innymi raka prostaty i sutka [35, 36].
W wielu typach nowotworów zaobserwowano me-chanizmy, które mają ograniczyć antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie 1,25(OH)2D3. Wśród opi-sywanych mechanizmów można wymienić:
— zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia 1,25(OH)2D3 przez wzmożoną transkrypcję genu CYP24, do którego amplifikacji dochodzi między innymi w raku sutka [37];
— fosforylację seryny w pozycji 260 RXR, co blokuje interakcję i heterodimeryzację z VDR w keratyno-
cytach [38];
— wzrost ekspresji korepresorów, na przykład media¬tora receptora kwasu retinowego i receptora trijo-dotyroniny (SMRT, silencing mediator of retinoid and thyroid receptors) w raku prostaty.

Niedobór witaminy D
a występowanie nowotworów
Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 20 lat sugerują, że zapadalność na wiele nowotworów, w tym między innymi na raka jeli-ta grubego, jajnika, sutka i prostaty, jest odwrotnie pro-porcjonalna do szerokości geograficznej i stężenia wi-taminy D w surowicy. Już w 1941 roku Apperly zaob-serwował, że w populacji osób białych zwiększona eks-pozycja na światło słoneczne koreluje ze zmniejszoną śmiertelnością z powodu wyżej wymienionych nowo-tworów, co potwierdzono w badaniach współczesnych [40]. Stwierdzono również, że u osób ze stężeniem 25(OH)D3 wyższym niż 50 nmol/l (20 ng/ml), ryzyko rozwoju nowotworów prostaty i jelita grubego jest mniejsze o 30-50%.
Hipotezę o związku niedoboru witaminy D z roz-wojem nowotworów potwierdzają wyniki doświadczeń na modelach zwierzęcych. W badaniach przeprowadzo-nych na myszach Balb/c, którym wszczepiono komórki linii raka jelita grubego (MC-26), u zwierząt, u których wywołano niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D3 niższe niż 5 ng/ml) stwierdzono szybszy rozwój guzów (średnio o 80%) w stosunku do zwierząt z prawidło-wymi stężeniami 25(OH)D3 [43]. Z kolei wyniki badań na myszach z knockoutem genu VDR sugerują, że nie-dobór witaminy D nie wywołuje rozwoju nowotworów per se, a raczej stanowi czynnik promujący nowotwo-rzenie — u zwierząt tych nie stwierdzono spontanicz-nego rozwoju nowotworów, natomiast obserwowano zwiększoną podatność na rozwój między innymi raka sutka, skóry i białaczek pod wpływem znanych kance-rogenów i onkogenów [44].
W badaniach epidemiologicznych przeprowadzo-nych w populacji Stanów Zjednoczonych, w których dodatkowo uwzględniono wpływ innych czynników ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak między inny-mi: spożycie alkoholu, palenie tytoniu, status ekono-miczny i zanieczyszczenie środowiska [45] stwierdzo¬no, że niezależnie od działania innych potencjalnych kancerogenów, zapadalność na raka jelita grubego, żołądka, płuc i sutka była odwrotnie proporcjonalna do ekspozycji na promieniowanie UVB [40]. Podobnych wyników dostarczyły badania przeprowadzone w la-tach 1989-1991 w Europie.
Prowadzi się również badania epidemiologiczne dotyczące związku niedoborów witaminy D z przeży-walnością w przebiegu chorób nowotworowych. Ist-nieją pojedyncze doniesienia sugerujące, że wśród osób zapadających na choroby nowotworowe w sezonie let-nio-jesiennym, kiedy jest większa ekspozycja na świa¬tło słoneczne i tym samym aktywniejsza synteza wita¬miny D w skórze, stwierdza się dłuższą przeżywalność w przebiegu nowotworów sutka, jelita grubego i pro¬staty, w stosunku do osób zdiagnozowanych w okresie zimowo-wiosennym [47]. Wśród chorych operowanych z powodu nowotworów płuc, zaobserwowano wyższy odsetek przeżyć 5-letnich u osób z prawidłową zawar-tością witaminy D w diecie (72%), w stosunku do osób z niedoborami (29%) [48]. Obecnie zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie prowadzi się badania epidemiologiczne mające na celu zbadanie związku między ekspozycją na promieniowanie UVB a przeżywal-nością w przebiegu nowotworów (EUROCARE, SEER).

Zastosowanie witaminy D w terapii nowotworów
Wyniki badań potwierdzających antyproliferacyjne i proapoptotyczne właściwości cholekalcyferolu dają nadzieję na możliwość wykorzystania tych związków w terapii nowotworów. Poważnym ograniczeniem sto-sowania pochodnych witaminy D w monoterapii cho-rób nowotworowych jest ich działanie kalcemiczne, dlatego w większości przypadków znajdują one zasto-sowanie w terapii łączonej, co pozwala na użycie mniej-szych dawek. W warunkach in vitro, jak i in vivo opisa¬no bowiem wiele potencjalnych interakcji z lekami sto-sowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, w wyniku których dochodzi do potencjalizacji działania pochod-nych witaminy D, między innymi z deksametazonem, taksanami, docetakselem i paclitakselem, pochodnymi platyny, tamoksyfenem i retinoidami [9]. Stwierdzono również, że analogi witaminy D, na drodze różnych mechanizmów (np. poprzez indukcję ekspresji p21), mogą zwiększać radioczułość, na przykład komórek raka prostaty (LNCaP) i sutka (MCF-7) [49, 50].
W pilotażowych badaniach klinicznych przeprowa-dzonych na 7 chorych z rakiem prostaty, u których za-stosowano 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5-2,5 jg/d przez okres 6-15 miesięcy, u wszystkich stwierdzono obniże¬nie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate specific antigen), przy czym u 6 pacjentów był on znamienny statystycznie [51]. W innym badaniu, 37 chorym z niewrażliwym na androgeny rakiem pro¬staty, podawano w 1. dobie 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 jg, w 2. dobie — docetaksel (36 mg/m2) i leczenie to powta¬rzano przez kolejnych 6 tygodni. Podczas badania cho¬rzy pozostawali na diecie zawierającej 400-500 mg wap-nia/d. Po 8 tygodniach od wdrożenia leczenia u 30 (81%) chorych uzyskano znamienne statystycznie obniżenia stężenia PSA i jest to odsetek wyższy niż w grupie cho-rych otrzymujących wyłącznie docetaksel [52]. Te obie-cujące wyniki wstępnych obserwacji klinicznych były podstawą do zaplanowania wieloośrodkowych badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nad zastosowaniem pochodnych cholekalcyferolu w terapii łączonej z docetakselem w raku sutka i trzust¬ki (OHSU Cancer Institute). Trwają również badania nad zastosowaniem 1,25(OH)2D3 z deksametazonem, pacli-takselem i karboplatyną [53].
W związku z ograniczeniem w stosowaniu 1,25(OH)2D3 jakie stanowi hiperkalcemia, trwają intensywne prace nad syntezą analogów witaminy D, równie skutecznych w swoim działaniu antynowotworowym, a o zmniejszo¬nym potencjale kalcemicznym. Dotychczas poznano kil¬kaset pochodnych cholekalcyferolu, z których część jest już w fazie badań klinicznych, na przykład kalcipotriol, który podawany miejscowo znajduje zastosowanie w leczeniu skórnych przerzutów raka sutka [54].

Witamina D a choroby autoimmunologiczne


Wpływ witaminy D na układ immunologiczny
Badania nad wpływem 1,25-dihydroksycholekalcyfero-lu na układ immunologiczny dotyczą głównie komó-rek prezentujących antygen oraz limfocytów T.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na komórki prezentujące antygen
W badaniach dotyczących działania pochodnych wita-miny D na komórki prezentujące antygen oceniano wpływ 1,25(OH)2D3 na różnicowanie, dojrzewanie i funkcję komórek dendrytycznych.
W warunkach in vitro ludzkie monocyty krwi ob-wodowej różnicują się do niedojrzałych komórek den-drytycznych pod wpływem interleukiny 4 (IL-4, inter-leukin-4) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolo-nii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophages colony stimulating factor) [55], czemu towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczki kostymulującej 1a (CD1a, cluster of differentiation). Badając metodą cy-tometrii przepływowej hodowle monocytów poddane działaniu 1,25(OH)2D3, nie obserwowano wzrostu eks¬presji CD1a pod wpływem IL-4 i GM-CSF [56]. Dojrze-waniu komórek dendrytycznych towarzyszy natomiast zmniejszenie ekspresji cząsteczki CD1a, a wzrost eks¬presji innych cząsteczek kostymulujących, między innymi CD40, CD83, CD86. W warunkach doświadczal¬nych podobne zmiany stwierdza się, poddając niedoj-rzałe komórki dendrytyczne na przykład działaniu liposacharydu (LPS, liposacharid) [57]. W hodowli nie-dojrzałych komórek dendrytycznych z LPS, po doda-niu 1,25(OH)2D3, obserwowano około 50-procentowe zmniejszenie ekspresji cząsteczek CD40, CD83, CD86 w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co świadczy o zahamowaniu ich dojrzewania [56].
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach dojrzałych komórek dendrytycznych aktywowanych ligandem CD40 stwierdzono wzrost stężenia cytokin, w tym interleukiny 10 (IL-10, interleukine-10) oraz inter-leukiny 12 (IL-12, interleukine-12) [58]. Z kolei po doda¬niu do hodowli 1,25(OH)2D3 zaobserwowano obniże-nie stężenia IL-12 (cytokiny stymulującej między inny¬mi powstawanie limfocytów T pomocniczych 1 [Th1, T helper 1]) oraz 7-krotny wzrost syntezy IL-10 (która m.in. bierze udział w hamowaniu wytwarzania cytokin prozapalnych, w tym interferonu g [IFN-g, interferon g]
oraz IL-2) [56].
Niedawno poznano niektóre z molekularnych me-chanizmów w jakich witamina D może wpływać na działanie komórek prezentujących antygen. W bada-niach nad regulacją promotora genu GM-CSF, na pod-stawie testów opóźnienia migracji w żelu, stwierdzo¬no, że sekwencja wiążąca VDR nakłada się częściowo na sekwencję wiążącą czynnik jądrowy AT (NF-AT, nuclear factor of activated T-cells). W testach koimmuno-precypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 monomer VDR może blokować miejsce wią-zania NF-AT [59]. Natomiast w badaniach nad regulacją promotora genu IL-12 stwierdzono, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika jądrowego KB (NF-KB) [60].
W badaniach in vivo zaobserwowano, że po poda¬niu 1,25(OH)2D3 u 50% badanych myszy wydłuża się czas utrzymania przeszczepów wysp trzustkowych. Na powierzchni komórek dendrytycznych pochodzących od zwierząt po przeszczepie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 stwierdzono niski poziom ekspresji cząste-czek kostymulujących (CD40, CD80, CD86), w porów-naniu ze zwierzętami kontrolnymi.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na limfocyty T
W testach proliferacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stwierdzono, że pod wpływem 1,25(OH)2D3 dochodzi do hamowania indukowanej antygenem (KLH, keyhole limpet hemocyanin) proliferacji limfocytów T, czego nie obserwowano w hodowlach limfocytów sty-mulowanych mitogenami (konkawaliną A i fitohe-maglutyniną) [62].
Badając ekspresję genów cytokin w hodowlach lim-focytów T krwi obwodowej stymulowanych fitohema-glutyniną, a następnie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, zmniejszenie ekspresji genów IL-2 i IFN-g [63, 64]. Natomiast wyniki badań oceniających wpływ 1,25(OH)2D3 na syntezę IL-4 (cytokiny wydzielanej głównie przez limfocyty Th2) są niejednoznaczne. W badaniu przepro-wadzonym na hodowlach limfocytów T CD4+ stymu-lowanych syntetycznym peptydem OVA (fragmentem owalbuminy) i poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 od-notowywano wzrost stężenia IL-4 [65]. Natomiast w badaniu oceniającym profil cytokin wydzielanych przez hodowlę limfocytów T CD4+ poddanych stymulacji za pomocą przeciwciał anty-CD3 i anty-CD28, po dodaniu 1,25(OH)2D3 obserwowano obniżenie stężenia IL-4 [66]. Z kolei w hodowli limfocytów T krwi obwo-dowej stymulowanych fitohemaglutyniną, a następnie IL-2 (pobudzającą różnicowanie limfocytów T w kie-runku limfocytów cytotoksycznych), po dodaniu 1,25(OH)2D3 nie stwierdzono wzrostu syntezy IL-4, w porównaniu z hodowlą kontrolną, stymulowaną sa¬mym mitogenem [67].
Częściowo poznano już molekularny mechanizm, w jakim 1,25(OH)2D3 może regulować ekspresję genów cytokin wydzielanych przez limfocyty T. W badaniach nad regulacją promotora genu IL-2, w testach koimmu-noprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, a także czynnika AP-1 (activating protein) [68]. Natomiast w promotorze genu IFN-g stwierdzono obecność nega-tywnego VDRE (nVDRE), który po związaniu komplek-su 1,25(OH)2D3-VDR/RXR hamuje transkrypcję genu [69].

Niedobór witaminy D a występowanie chorób autoimmunologicznych
Pod wpływem różnorodnych czynników środowisko-wych, u osób z odpowiednią predyspozycją genetyczną może dojść do przełamania tolerancji względem wła-snych antygenów i rozwoju procesów autoimmunolo-gicznych [70].
Niedobór witaminy D, poprzez zachwianie równo-wagi immunologicznej, może stanowić czynnik środo-wiskowy sprzyjający rozwojowi zjawisk autoimmuno-logicznych. Potwierdzają to badania przeprowadzone na zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, na przykład: zaobserwowano, że niedobór cholekalcy-ferolu w diecie przyspiesza u myszy zimmunizowanych antygenami mieliny (np.: MOG35-55) wystąpienie obja-wów doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), które stanowi model stwardnienia rozsianego [71].
Zaobserwowano również, że podawanie 1,25(OH)2D3 (i jego analogów) może wpływać na przebieg chorób autoimmunologicznych, a nawet zapobiegać ich wystą-pieniu. Podanie 1,25(OH)2D3 myszom w ciągu 14 dni od immunizacji kolagenem typu II, całkowicie zapobie¬ga rozwojowi zapalenia stawów (CIA, collagen induced arthritis -- model reumatoidalnego zapalenia stawów) [72]. Natomiast suplementacja 1,25(OH)2D3 w diecie u myszy z CIA zapobiega rozwojowi ciężkich objawów zapalenia. Podobnie u myszy NOD (nonobese diabetic — myszy, u których, wskutek autoimmunologicznego zapalenia wysp trzustkowych, dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej) zaobserwowano, że poda¬nie 1,25(OH)2D3 przed ukończeniem 3. tygodnia życia zapobiega wystąpieniu choroby [73]. Natomiast w ba-daniu immunohistochemicznym wysp trzustkowych pochodzących od dorosłych zwierząt chorych na cu-krzycę, które otrzymywały analog 1,25(OH)2D3 (Ro 26-2198) opisywano ograniczenie (o ok. 50%) nacieku za-palnego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi otrzymującymi placebo [74]. Z kolei w badaniu histolo-gicznym wycinków rdzenia kręgowego zwierząt z EAE, którym podawano analog witaminy D (Ro 63-2023), obserwowano ograniczenie nacieku limfocytarnego i zmniejszenie liczby ognisk demielinizacji [75].
Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że nie-dobór cholekalcyferolu w diecie wiąże się z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych u lu-dzi, a właściwa suplementacja preparatami witaminy D może stanowić czynnik ochronny [76]. Zaobserwo¬wano, że w populacjach rasy kaukaskiej zachorowal¬ność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w rejonach o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby od-powiada sezonowym zmianom w stężeniach 25(OH)D3 (zaostrzenia w sezonie wiosennym, kiedy stwierdza się najniższe stężenie 25(OH)D3 w surowicy) [77, 78]. Obser-wacje te potwierdzono w badaniu prospektywnym, w którym wykazano, że dzienne spożycie witaminy D w dawce większej niż 400 jm./dobę zmniejsza ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane (ryzyko względne [RR, relative risk] — 0,59) [79]. Podobne wy¬niki uzyskano, badając związek pomiędzy zawartością witaminy D w diecie a częstością występowania reu-matoidalnego zapalenia stawów (RR = 0,67) [80]. Wy-kazano również, że niedobór witaminy D w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 (RR = 3,0) [81].
Należy jednak nadmienić, że podobnie jak w przy-padku nowotworów, u zwierząt doświadczalnych, u których dokonano delecji/knockoutu genu vdr (co teo-retycznie powoduje wyłączenie działania 1,25(OH)2D3) nie stwierdza się tendencji do spontanicznego rozwo¬ju chorób autoimmunologicznych. Wyłączenie genu vdr może jednak wpłynąć na przebieg tych chorób, o czym świadczą wyniki badań przeprowadzonych między innymi na myszach z knockoutem genu IL-10, u któ¬rych dochodzi do spontanicznego rozwoju nieswo¬istych zapalnych chorób jelit. U zwierząt tych dokona¬nie dodatkowo delecji genu vdr, zaostrza objawy cho¬roby i 100% zwierząt umiera przed ukończeniem 8. ty¬godnia życia [82]. Prawdopodobnie więc niedobór witaminy D nie jest kluczowym, a jednym z wielu czyn¬ników sprzyjających powstawaniu zjawisk autoimmu-nologicznych. Związek z podatnością do rozwoju cho-rób autoimmunologicznych mogą mieć również poli-morfizmy genu VDR, o czym świadczą wyniki badań asocjacyjnych przeprowadzonych w różnych popula-cjach, między innymi stwardnieniem rozsianym, reu-matoidalnym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1, a w populacji polskiej również z rozwojem choroby Gra-vesa-Basedowa [83-86].
Zastosowanie witaminy D w terapii chorób o podłożu immunologicznym
Obecnie, pochodne witaminy D znajdują zastosowa¬nie w leczeniu łuszczycy, przewlekłej zapalnej choro¬by skóry prawdopodobnie o podłożu autoimmunolo-gicznym. Pierwsze doniesienie na ten temat dotyczy chorego, u którego po doustnym podaniu 1a-hydrok-sycholekalcyferolu (1a(OH)D3) w celu leczenia osteopo-rozy, stwierdzono remisję zmian łuszczycowych [87]. W następnych badaniach klinicznych zaobserwowano, że stosowanie pochodnych witaminy D zarówno zew-nętrznie (1,25(OH)2D3, 1,24(OH)2D3, kalcipotriol), jak i systemowo (1a(OH)D3, 1,25(OH)2D3) po kilku tygo-dniach terapii powoduje poprawę kliniczną leczonych zmian u około 70-80% chorych (ocena według skal To-tal Severity Score [TSS], Psoriasis Area Severity Index [PASI]) [88]. W badaniach eksperymentalnych na ho-dowlach keratynocytów zaobserwowano między inny¬mi, że w komórkach poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 dochodzi do ograniczenia inkorporacji znakowanych prekursorów syntezy DNA — 3H-tymidyny i 5-bromo--2-deoksyurydyny — co świadczy o ograniczeniu proli-feracji. Po dodaniu 1,25(OH)2D3 do hodowli keratyno-cytów obserwowano również wzrost tworzenia tak zwanych zrogowaciałych kopert (cornified envelopes), których obecność jest jednym ze wskaźników zróżnico¬wania [89]. Ponadto opisywano wpływ pochodnych wi-taminy D na profil wydzielanych w zmianach łuszczyco¬wych cytokin: w biopsjach pobranych ze zmian łuszczy-cowych od chorych leczonych analogiem witaminy D (kal-cipotrien) zaobserwowano wzrost stężenia IL-10 (o 57%), a zmniejszenie stężenia IL-8 (o 70%), w porównaniu z grupą chorych, którym podawano placebo [90].
Stosowanie pochodnych cholekalcyferolu w leczeniu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak dotąd ma charakter eksperymentalny. Znane są pojedyn-cze doniesienia o próbach leczenia osteoporozy w prze-biegu reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą 1a-hydroksycholekalcyferolu czy też o podawaniu 1,25(OH)2D3 chorym z obniżoną gęstością mineralną tkan-ki kostnej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa.

Niedobory witaminy D
— zalecenia i suplementacja
W ostatnich latach, wraz ze wzrostem wiedzy na temat roli pochodnych cholekalcyferolu w utrzymaniu home-ostazy organizmów, zmieniono kryteria oceny zaopa-trzenia w witaminę D. Według najnowszych zaleceń, wartości stężeń 25(OH)D3 poniżej 25 nmol/l (10 ng/ml) definiowane są jako ciężki niedobór witaminy D (defi-ciency), skutkujący rozwojem krzywicy, osteomalacji, miopatii i nadczynności przytarczyc. Stężenia w grani-cach 25-50 nmol/l (10-20 ng/ml) określane są jako stan ,,nieadekwatnego zaopatrzenia organizmu w witami-nę D" (insufficiency), charakteryzujący się podwyższo¬nymi wartościami PTH i zmniejszonym wchłanianiem wapnia w przewodzie pokarmowym, czasami również obniżoną gęstością mineralną kości. Wartości stężeń
25(OH)D3 w zakresie 50-100 nmol/l (20-40 ng/ml), to
według obecnych zaleceń hipowitaminoza, której od-powiada niedobór witaminy D w magazynach. Prawi-dłowe stężenia 25(OH)D3 (adequacy) mieszczą się w za¬kresie 100-250 nmol/l (40-100 ng/ml), a wyższe warto¬ści oznaczają już zatrucie witaminą D [92].
Opublikowano wiele badań, których wyniki pozwa-lają przypuszczać, że stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szeroko-ściach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym w Sta¬nach Zjednoczonych, Kanadzie i w wielu krajach euro-pejskich — są niższe od optymalnych [93]. W szeroko-ściach geograficznych odpowiadających warunkom polskim odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D można osiągnąć w okresie od marca do września, eks-ponując na przykład dłonie, ramiona i twarz na czas wynoszący 25% wymaganego do wywołania lekkiego zaróżowienia skóry (1 dawka rumieniowa, różna dla poszczególnych karnacji). W okresie jesienno-zimowym zaleca się doustną suplementację. Tymczasem w bada¬niu przeprowadzonym w 2002 roku, dotyczącym dzien-nego spożycia witaminy D w grupie dziewcząt 12-let-nich oraz starszych kobiet w wieku 70-75 lat, w 4 pań-stwach europejskich: Danii, Finlandii, Irlandii i Polsce [94] stwierdzono, że niezależnie od badanego kraju, dzien¬ne spożycie witaminy D było niższe od zalecanego, przy czym najniższe wartości stwierdzono w Polsce (3,1 mg/d u dziewcząt i 3,8 mg/d u starszych kobiet) i w Danii (odpowiednio 2,4 mg/d i 3,4 mg/d). W Polsce stwierdzono również najniższą częstość stosowania su-plementów: 23% wśród starszych kobiet i 11% wśród dziewcząt.
Wśród czynników, które należy uwzględnić przy wyodrębnianiu osób narażonych na niedobory witami-ny D, znajdują się zarówno te, które wpływają na jej przy-swajanie z przewodu pokarmowego (wiek, dieta), jak i na syntezę skórną. Według profesora Michaela F. Ho-licka z Boston University School of Medicine, czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego czło-wieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Czynniki wpływające na wydajność skórnej syntezy witaminy D można podzielić na zewnętrzne i wewnętrz¬ne. Do czynników zewnętrznych zalicza się: szerokość geograficzną, porę dnia i roku, zachmurzenie, grubość warstwy ozonowej (która absorbuje UVB) i zanieczysz¬czenia atmosfery. Do czynników wewnętrznych:

— rodzaj skóry (zawarta w skórze melanina pochłania promieniowanie UV i wydajność syntezy witaminy D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości me-laniny);
— wiek (wraz z wiekiem zmniejsza się zawartość 7-de-hydrocholekalcyferolu w keratynocytach);
— stosowanie filtrów słonecznych (np. zastosowanie kremu z filtrem nr 15 zmniejsza skórną syntezę wi-taminy D o 99,9%);
— czynniki behawioralne [9].
U osób zamieszkałych na terenach o wyraźnej se-zonowości, a co za tym idzie rocznej zmienności nasło-necznienia, stwierdza się sezonowe fluktuacje w stęże-niach 25(OH)D3 w surowicy, przy czym maksymalne stężenia witaminy D obserwuje się około 2 miesiące po okresie największej ekspozycji na promieniowanie sło-neczne. Biorąc jednocześnie pod uwagę fakt, że pro-mieniowanie UV jest podstawowym czynnikiem śro-dowiskowym sprzyjającym rozwojowi nowotworów skóry, zaleca się krótkie, regularne ekspozycje na dzia-łanie światła słonecznego, które są również najbardziej skuteczne z punktu widzenia wydajności syntezy wi-taminy D [95].
Dotychczas brakuje badań, które potwierdziłyby możliwość całkowitej kompensacji braku skórnej syn-tezy witaminy D przez jej odpowiednie dostarczanie w diecie lub przez stosowanie suplementów [96]. Nale¬ży tu nadmienić, że powszechnie jako suplement sto¬suje się witaminę D2, której przyswajalność odbiega od przyswajalności cholekalcyferolu [97]. Według najnow-szych zaleceń w sezonie zimowym dzienne zalecane spożycie witaminy D, które pozwala na utrzymanie pra-widłowego stężenia 25(OH)D3 w surowicy wynosi oko-ło 50 mg, co odpowiada 2000 jm. (1 jm. = 0,025 mg wita-miny D). Są to wartości wyższe od dotychczas propa-gowanych przez Instytut Żywności i Żywienia: 400 jm.
— dla dzieci do 12. roku życia, kobiet w ciąży i karmią-cych, 300 jm. — dla młodzieży, 200 jm. — dla doro¬słych. Dotychczasowe zalecenia odnośnie dziennego zapotrzebowania na witaminę D dotyczyły dawek, któ-re zapewniłyby homeostazę gospodarki mineralnej i zapobiegały rozwojowi krzywicy i osteomalacji (100 jm. zapobiega osteomalacji, 200 jm. wystarcza do podtrzy-mania stężenia witaminy D na poziomie 25 nmol/l [10 ng/ml]) i powstały przed zmianą kryteriów rozpo-znania niedoborów witaminy D.
Lista naturalnych produktów żywnościowych sta-nowiących dobre źródło witaminy D jest stosunkowo uboga, należy tu wymienić przede wszystkim ryby morskie (w tym łosoś, śledź, sardynki, makrela), nie-wielkie ilości witaminy D można znaleźć w jajach, czer-wonym mięsie i tłuszczach zwierzęcych. W Stanach Zjednoczonych produkty, takie jak: mleko, masło i margaryny, soki, płatki śniadaniowe są wzbogacane w witaminę D. W Europie wzbogacanie żywności w witaminę D było powszechne do końca lat 40. XX wie-ku. Wówczas to w Wielkiej Brytanii stwierdzono wiele przypadków hiperkalcemii u dzieci, której źródłem było nadmierne spożycie witaminy D ze wzbogaconej żyw¬ności. Prawdopodobną przyczyną tego stanu rzeczy była niedoskonałość metod laboratoryjnych stosowa-nych wówczas do oznaczania stężenia witaminy D w żywności. Przypadki zatruć witaminą D u dzieci spo-wodowały wprowadzenie zakazu wzbogacania nią żywności w większości krajów Europy [9]. Obecnie przypadki zatrucia pochodnymi cholekalcyferolu są niezmiernie rzadkie. Amerykański Instytut Medycyny ustalił dopuszczalną bezpieczną dzienną dawkę wita-miny D dla dzieci poniżej 1. roku życia na 1000 jm., a dla dorosłych — na 2000 jm. Objawy intoksykacji po¬jawiają się, gdy stężenie 25(OH)D3 w surowicy prze¬kroczy 250 nmol/l. Należy również nadmienić, że wszystkie notowane dotychczas przypadki zatrucia witaminą D dotyczą przewlekłego spożywania jej w dawkach ponadfarmakologicznych. Nadmiar chole-kalcyferolu zsyntetyzowanego w skórze ulega natomiast rozkładowi pod wpływem promieniowania UV.

Wnioski
Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedoborem witaminy D. Choć dotychczas najlepiej udokumentowano związek niedoborów witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to badania epidemiologiczne dostarczają również dowodów na po-tencjalny wpływ pochodnych cholekalcyferolu na rozwój wielu nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabo¬lit witaminy D — 1,25(OH)2D3 reguluje procesy wzro¬stu i różnicowania komórek, a także wpływa na funk¬cję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo wykazano skuteczność cholekal-cyferolu w hamowaniu progresji nowotworów i cho¬rób autoimmunologicznych u zwierząt, a pochodne witaminy D już dziś znajdują zastosowanie w terapii nowotworów prostaty i łuszczycy u ludzi. Coraz wię¬cej jest też badań wskazujących na powszechność wy-stępowania niedoborów witaminy D, co wiąże się przede wszystkim z ograniczeniem skórnej syntezy cholekalcyferolu. Zmiany trybu życia, zanieczyszcze¬nia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecz¬nych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymu¬je zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Niedobory wita-miny D spowodowane ograniczoną skórną syntezą trudno uzupełnić cholekalcyferolem z diety, ponieważ niewiele naturalnych produktów żywnościowych jest bogatych w tę witaminę. Dlatego mieszkańcom krajów, w których nie prowadzi się powszechnie wzbogacania produktów żywnościowych w cholekalcyferol (w tym Polski), zaleca się obecnie stosowanie doustnej suple-mentacji witaminy D, nie tylko w ramach profilaktyki krzywicy i osteomalacji, ale również chorób autoimmu-nologicznych i nowotworów.


Piśmiennictwo
1. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endo-crine system. Endocr Rev 1992; 13: 719-764.
2. Prosser E, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29:
664-673.
3. St-Arnaud R, Glorieux FH. 24,25-Dihydroxyvitamin D-active
metabolite or inactive catabolite? Endocrinology 1998; 139:
3371-3374.
4. White P, Cooke N. The multifunctional properties and charac-
teristics of vitamin D-binding protein. Trends Endocrinol Me-
tab 2000; 11: 320-327.
5. Gniadecki R. Nongenomic signaling by vitamin D: a new face
of Src. Biochem Pharmacol 1998; 56: 1273-1277.
6. Puzianowska-Kuznicka M, Pietrzak M, Turowska O i wsp.
Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell
proliferation. Acta Biochim Pol 2006; 53: 641-650.
7. Tanaka H, Abe E, Miyaura C i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxycho-
lecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60).
Biochem J 1982; 204: 713-719.
8. Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibi-tion of cell growth in culture. Endocrinology 1981; 108: 1083-1086.
9. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and pre-vention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular
disease. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1678-8168.
10. Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate
cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in hu-
man prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; 132 (5):
1952-1960.
11. Zhuang SH, Burnstein KL. Antiproliferative effect of 1alpha,
25-dihydroxyvitamin D3 in human prostate cancer cell line LNCaP
involves reduction of cyclin-dependent kinase 2 activity and per-
sistent G1 accumulation. Endocrinology 1998; 139: 1197-1207.
12. Liu M, Lee MH, Cohen M i wsp. Transcriptional activation of
the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced diffe-
rentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes Dev
1996; 10: 142-153.
13. Wade WN, Willingham MC, Koumenis C i wsp. p27Kip1 is es-
sential for the antiproliferative action of 1,25-dihydroxyvita-
min D3 in primary, but not immortalized, mouse embryonic
fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277: 37 301-37 306.
14. Verlinden L, Eelen G, Van Hellemont R i wsp. 1 alpha, 25-Di-
hydroxyvitamin D(3)-induced down-regulation of the check-
point proteins, Chk1 and Claspin, is mediated by the pocket
proteins p107 and p130. J Steroid Biochem Mol Biol 2007
(w druku).
15. Desprez PY, Poujol D, Falette N i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 increases epidermal growth factor receptor gene expres-
sion in BT-20 breast carcinoma cells. Biochem Biophys Res Com-
mun 1991; 176: 1-6.
16. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L i wsp. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 156-162.
17. Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM i wsp. Mechanisms of vita-min D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: in-hibition of the prostaglandin pathway. Anticancer Res 2006;
26: 2525-2530.
18. Beer TM, Myrthue A. Calcitriol in cancer treatment: from the
lab to the clinic. Mol Cancer Ther 2004; 3: 373-381.
19. Elstner E, Linker-Israeli M, Said J i wsp. 20-epi-vitamin D3 ana-
logues: a novel class of potent inhibitors of proliferation and
inducers of differentiation of human breast cancer cell lines.
Cancer Res 1995; 55: 2822-2830.
20. Xu HM, Tepper CG, Jones JB i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects HL60 cells against apoptosis but down-regulates the expression of the bcl-2 gene. Exp Cell Res 1993; 209: 367-374.
21. Flanagan L, Packman K, Juba B i wsp. Efficacy of Vitamin D compounds to modulate estrogen receptor negative breast can-cer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84:
181-192.
22. Hansen CM, Frandsen TL, Brunner N i wsp. 1 alpha,25-Dihy-droxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human bre-ast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195-202.
23. Konety BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G i wsp. Effects of vita-min D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder
in vitro and in vivo. J Urol 2001; 165: 253-258.
24. Young MR, Ihm J, Lozano Y i wsp. Treating tumor-bearing
mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoie-
sis and associated immunosuppression, and reduces tumor
metastasis and recurrence. Cancer Immunol Immunother
1995; 41: 37-45.
25. Bao BY, Yao J, Lee YF. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 sup-
presses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogene-
sis. Carcinogenesis 2006; 27: 1883-1893.
26. Reichrath J, Kamradt J, Zhu XH i wsp. Analysis of 1,25-dihy-
droxyvitamin D(3) receptors (VDR) in basal cell carcinomas.
Am J Pathol 1999; 155: 583-589.
27. Reichrath J, Rafi L, Muller SM i wsp. Immunohistochemical
analysis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in cervical car-
cinoma. Histochem J 1998; 30: 561-567.
28. Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F i wsp. Vitamin D receptors in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 1994; 31: 191-202.
29. Madej A, Puzianowska-Kuznicka M, Tanski Z i wsp. Vitamin D receptor binding to DNA is altered without the change in its expression in human renal clear cell cancer. Nephron Exp Ne-
phrol 2003; 93: 150-157.
30. Nejentsev S, Godfrey L, Snook H i wsp. Comparative high-
resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single
nucleotide polymorphisms between populations in the vita-
min D receptor gene. Hum Mol Genet 2004; 13: 1633-1639.
31. Carling T, Rastad J, Akerstrom G i wsp. Vitamin D receptor (VDR) and parathyroid hormone messenger ribonucleic acid levels correspond to polymorphic VDR alleles in human pa-rathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2255¬-2259.
32. Graafmans WC, Lips P, Ooms ME i wsp. The effect of vitamin D supplementation on the bone mineral density of the femoral neck is associated with vitamin D receptor genotype. J Bone
Miner Res 1997; 12: 1241-1245.
33. Marc J, Prezelj J, Komel R i wsp. VDR genotype and response
to etidronate therapy in late postmenopausal women. Oste-
oporos Int 1999; 10: 303-306
34. Morrison NA, Qi JC, Tokita A i wsp. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284-287.
35. Chen WY, Bertone-Johnson ER, Hunter DJ i wsp. Associations between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast can-cer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2335-2339.
36. John EM, Schwartz GG, Koo J i wsp. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate
cancer. Cancer Res 2005; 65: 5470-5479.
37. Albertson DG, Ylstra B, Segraves R i wsp. Quantitative map-ping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet 2000; 25: 144-146.
38. Solomon C, Kremer R, White JH i wsp. Vitamin D resistance in RAS-transformed keratinocytes: mechanism and reversal stra-
tegies. Radiat Res 2001; 155: 156-162.

39. Khanim FL, Gommersall LM, Wood VH. Altered SMRT levels disrupt vitamin D3 receptor signalling in prostate cancer cells. Oncogene 2004; 23: 6712-6725.
40. Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic ana-lysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality
rates. Anticancer Res 2006; 26: 2687-2699.
41. Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L i wsp. Prostate cancer risk
and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland).
Cancer Causes Control 2000; 11: 847-852.
42. Garland CF, Comstock GW, Garland FC i wsp. Serum 25-hy-
droxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective stu-
dy. Lancet 1989; 2: 1176-1178.
43. Tangpricha V, Spina C, Yao M i wsp. Vitamin D deficiency en-
hances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c
mice. J Nutr 2005; 135: 2350-2354.
44. Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal
models. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1721-1724.
45. Grant WB, Garland CF, Holick MF. Comparisons of estimated
economic burdens due to insufficient solar ultraviolet irradiance
and vitamin D and excess solar UV irradiance for the United
States. Photochem Photobiol 2005; 81: 1276-1286."

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 05 gru 2011, 18:54 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
"Stosowanie witaminy D w praktyce klinicznej

Alternative Medicine Review, March, 2008 by John J. Cannell, Bruce W. Hollis
(tłum. użytkowe Adrian Bakalarz) Streszczenie
Ostanie badania potwierdziły, że witamina D (cholekalcyferol) znacząco zmniejsza śmiertelność z powodu niemalże każdej przyczyny, co wywiera nacisk na medyczne, etyczne i prawne implikacje prawidłowego diagnozowania i odpowiedniego leczenia jej deficytu. Nie tylko jest on powszechny, ale jest prawdopodobnie regułą, że ma on związek z większością chorób cywilizacyjnych. Końcowym wynikiem metabolizmu witaminy D jest hormon o cechach sekosteroidalnych, który to hormon posiada potężne zdolności naprawczo-homeostatyczne oraz plejotropowe (wpływające na więcej niż jedną cechę ustroju naraz). Hormon ten modyfikuje więcej niż 200 ludzkich genów w wielu tkankach, co znaczy, że posiada tyle wariantów aktywności ile genów modyfikuje. Jednym z najważniejszych genów regulowanych przez witaminę D jest gen odpowiedzialny za produkcję katelicydyny, naturalnie powstającego antybiotyku o szerokim spektrum. Poziom naturalnej witaminy D, jaką mają osoby żyjące w środowisku dobrze nasłonecznionym waha się między 40 a 70 ng/mL, uzyskuje go obecnie niewiele osób.
Oszacowanie serum 25(OH)D jest jedynym sposobem na postawienie diagnozy i upewnienia się, że leczenie jest stosowne i bezpieczne. Istnieją trzy sposoby uzupełniania deficytu witaminy D: światło słoneczne, promienie ultrafioletowe (UVB) i suplementacja witaminą D. Uzupełnianie deficytu u zdrowych pacjentów drogą suplementacji w ilości 2 000-7 000 IU witaminy D. dziennie powinno być wystarczające do uzyskania poziomu między 40-70 ng/mL przez cały rok. Osoby cierpiące na poważne schorzenia mające związek z deficytem witaminy D (rak, choroby serca, stwardnienie rozsiane, cukrzyca, autyzm i gro innych chorób) powinny utrzymywać przez cały rok witaminę D na poziomie 55-70 ng/ mL. Osoby takie nie tylko powinny być intensywniej suplementowane witaminą D, ale również powinny mieć częściej monitorowany poziom wapnia oraz 25(OH) D we krwi. Suplementacja witaminą D powinna być zawsze terapią pomocniczą u pacjentów z ciężkimi schorzeniami i nigdy nie może zastępować standardowego leczenia. Teoretycznie, farmakologiczne dawki witaminy D (2 000 IU/kg masy ciała przez 3 dni) mogą wytworzyć wystarczającą ilość naturalnego antybiotyku katelicydyny, żeby wyleczyć powszechne schorzenia dróg oddechowych takie jak grypa czy przeziębienie, ale wymaga to przeprowadzenia dalszych badań.
Wprowadzenie
Ostatnie metaanalizy 18 randomizowanych kontrolowanych prób (RCT) odkryły, że cholekalcyferol (witamina D) znacząco obniża śmiertelność. (1) Odkrycie to jest tym bardziej znaczące, że użyto relatywnie niskich dawek witaminy D (528 IU (13 mcg)) i wyniki pokrywały się wśród licznych analiz podgrup. Pomimo niskich dawek stosowanych przez krótki okres prób, obniżono śmiertelność o 7%.
(2)
Lappe ostatnio donosił w pierwszym RCT o roli witaminy D w hamowaniu rozwoju raka narządów wewnętrznych i odkrył jego 60 procentową redukcję przez podwyższenie poziomu 25(OH)D z 29 ng/mL do 38 ng/mL stosując dawkę 1 100 IU (28 mcg) dziennie. (5) Punkt wyjściowy i wywołany leczeniem poziom 25(OH)D w krwi stanowiły mocne i niezależnie wskaźniki ryzyka raka. Lappe pozostawił otwartą kwestię możliwości, że większe dawki i w ten sposób wyższy poziom 25(OH)D mogą chronić przed nawet większą ilością przypadków raka.
poziom 25(OH)D podaje się w literaturze zarówno w ng/mL jak nmol/L; 1 ng/mL to 2.5 nmol/L.
Poza rakiem, witamina D ma związek chorobami sercowonaczyniowymi, nadciśnieniem, wylewami, cukrzycą, stwardnieniem rozsianym, stanami zapalnymi jelit, osteoporozą, chorobami przyzębia, zębów,
zwyrodnieniem plamki żółtej, chorobami psychicznymi, reumatoidalnym zapaleniem stawów, skłonnością do upadków, chronicznymi bólami. (6-10) Ostatnie badania ujawniły znaczące dowody, że epidemie grypy, a może nawet zwykłe przeziębienie, jest spowodowane sezonowym deficytem witaminy D, która pośrednio przyczynia się do produkcji katelicydyny. (11) Odkryto, że dawka 2 000 IU witaminy D dziennie niemalże kompletnie eliminuje występowanie przeziębienia i grypy. (12) Nawet potrójna epidemia wśród dzieci - autyzmu, astmy i cukrzycy typu I - która wybuchła po powszechnym doradzaniu unikania promieni słonecznych, może być tragicznym następstwem deficytu witaminy D dziecka w okresie niemowlęctwa lub matki w okresie ciąży.
Twierdzenie, że witamina D może pomóc ochronić się przed takim szerokim spektrum chorób może zdawać się niedorzeczne, dopóki nie uświadomimy sobie, że witamina D nie jest witaminą. Jest to raczej hormon o cechach sekosteroidalnych (molekuł spokrewnionych ze steroidami), który to hormon posiada potężne zdolności naprawczo-homeostatyczne oraz plejotropowe (wpływające na więcej niż jedną cechę ustroju naraz). Wcześniej często sądzono, że główną aktywnością witaminy D jest jej funkcja endokrynalna - regulacja poziomu wapnia w surowicy - i w ten sposób jest zaangażowana w metabolizm kości. Faktycznie, klasyczna praca witaminy D zaczyna się kiedy nerki utleniają 25(OH)D do 1,25[(OH).sub.2]D, która z kolei w sposób bezpośredni i pośredni utrzymuje poziom wapnia w surowicy.
Jednakże w przeciągu ostatnich 10 lat stało się jasne, że witamina D obejmuje swoim działaniem więcej niż sterowanie gospodarką wapniową. (16) Enzym, który następnie hydroksyluje 25(OH)D do 1,25[(OH).sub.2]D (aktywowana witamina D, hormon steroidowy) jest obecny w wielu różnych ludzkich tkankach innych niż nerki. 1,25[(OH).sub.2]D jest w nich produkowany i bezpośrednio oddziałuje na wiele komórek przez ich funkcje autowydzielnicze i przypuszczalnie parakrynowe. (17) Większość organów posiada receptory dla witaminy 1,25[(OH).sub.2]D. (18) Podobnie jak wszystkie hormony steroidowe, 1,25[(OH).sub.2]D działa jak molekularny przełącznik, aktywując docelowo ponad 200 genów, a w konsekwencji regulując ich działanie. W ten sposób produkowana w określonym miejscu 1,25[(OH).sub.2]D znajduje się w większości tkanek ciała, jest pod kontrolą autonomicznej kontroli autowydzielniczej i ma tyle mechanizmów działania ile genów namierzy. To wyjaśnia dlaczego ta sama substancja może pełnić rolę w ochronną przed rakiem, grypą, astmą, stwardnieniem rozsianym i schorzeniami sercowo-naczyniowymi, a nie jedynie leczyć krzywicę i osteomalację.
Twierdzenia te wzbudziły zrozumiały sceptycyzm i wiele pytań. Czy witamina D jest lekiem na wszystko? Kiedy powinno się zalecić jej stosowanie? W jakiej ilości? Jakiego rodzaju witaminę powinno się stosować? Jakie ilości powinny stosować dzieci, a jakie kobiety ciężarne i karmiące? Czy właściwe jest stosowanie wyższych dawek witaminy D jako towarzyszącego leczenia dla którejkolwiek z powyższych chorób? Jak interpretować wyniki badania witaminy D i jakiego rodzaju test jest dobry? Jakie jest ryzyko toksyczności?
Innym sposobem postawienia wielu z tych pytań jest "jaki jest idealny poziom 25(OH)D?" Poziom pozwalający na optymalną przyswajalność wapnia w jelitach to 34 ng/mL (19) i jest on niższy niż potrzebny do zoptymalizowania działania układu nerwowo-mięśniowego - 38 ng/mL.(20) Ostanie analizy określiły poziom 52 ng/mL jako zmniejszający o 50 % ryzyko zachorowania na raka piersi.
(21) Niektórzy specjaliści określają dopuszczalny prawidłowy dolny poziom 25(OH)D na okolice 30 ng/mL,(22,23) inni uważają, że taką granicą jest 40 ng/mL(24,25); pod tym względem wśród naukowców nie ma zgody.
Idealny poziom jest nieznany, ale prawdopodobnie bliski poziomowi obecnemu, kiedy ludzki genom pojawił się w podzwrotnikowej Afryce. Naturalny poziom taki, jaki został znaleziony przy końcu lata u 30-tu młodych osób, które spędziły lato pracując na dworze to około 50 ng/mL; (26) taki poziom uzyskuje niewielki odsetek osób. (27) Ponadto, jest to poziom letni, a na końcu zimy poziom witaminy D u połowy tych samych osób spadł poniżej 30 ng/mL, wskazując, że 50 ng/mL osiągnięte w lecie nie pozwala utrzymać podobnego poziomu w zimie.
Innym sposobem zadania pytania o idealny poziom witaminy D jest zrozumienie jej unikalnej farmakokinetyki. Im więcej jest trawionej witaminy D, tym więcej zmienia się w 25(OH)D, a następnie
w 1,25[(OH).sub.2]D w tkankach. Reakcja zdaje się być niekontrolowana; dziwna, całkowicie wyjątkowa i potencjalnie niebezpieczna dla steroidowego systemu hormonalnego. Wyobraźmy sobie sytuację w której poziom kortyzolu, testosteronu, progesteronu lub estradiolu byłby całkowicie zależny od przyjmowania jego substratu - cholesterolu.
Hollis z zespołem ostatnio wyjaśnił tę zagadkę i wywnioskował, że niewiele osób posiada wystarczający poziom witaminy D, nawet jeśli przyjmują kilka tysięcy jednostek dziennie. (29) Badał farmakokinetykę związku macierzystego witaminy D i jej pierwszego produktu przemiany, 25(OH)D, w dwu grupach; Hawajczyków ze znaczącą ilością ekspozycji na słońce i karmiących kobiet otrzymujących dzienną dawkę 6 400 witaminy D. Odkryli, że poziom 25(OH)D musi przekroczyć minimum 40 ng/ mL, a często 50 ng/mL, żeby można było wykryć związek macierzysty w krwi i zacząć normalizować farmakokinetykę produkcji 25(OH)D. Innymi słowy kiedy poziom 25(OH)D jest wyższy niż 40 ng/mL związek macierzysty zaczyna być wykrywalny we krwi, a reakcje stają się nasycalne i kontrolowane (podobnie jak innych hormonów steroidowych), zatem poziom powyżej 40 ng/mL zdaje się być najniższym limitem 'normalnego' poziomu 25(OH) D.
To oznacza, że dosłownie każdy ma chroniczny niedobór 25(OH)D, przynajmniej w zimie, a nieobecność związku macierzystego witaminy D (cholecalciferol) w krwi oznacza, że cała dostępna witamina D jest zużywana na potrzeby metabolizmu i nic nie jest magazynowane. Z tego też powodu większość osób ma chroniczny głód substratu, funkcjonalny deficyt witaminy D, a w konsekwencji wyższe ryzyko zachorowalności na tzw. 'choroby cywilizacyjne"
W kręgach naukowych nadal trwa debata nad idealnym poziomem 25(OH)D, a zgoda wymaga zgromadzenia dalszych wyników badań. Ale czy będziemy czekać z zależnym od pory roku poziomem 25(OH)D, odzwierciedlającym niedostatek światła słonecznego, aż zakończą swoją pracę, poziomem na którym farmakokinetyka steroidowa witaminy D jest nieprawidłowa, czy może jest bezpieczniej czekać z poziomem normalnie osiąganym przez osoby w nasłonecznionym środowisku, poziomem przy którym farmakokinetyka steroidowa jest prawidłowa (>40 ng/mL)?
Kiedy lekarz czuje się komfortowo z idealnym poziomem 25(OH)D rozpoczynającym się od 40 ng/mL, odpowiedzi na pytania postawione wyżej stają się całkiem proste. Zdrowe osoby powinny uzupełnić poziom odpowiednimi dawkami witaminy D lub promieniowaniem ultrafioletowym B (UVB), żeby osiągnąć naturalny poziom 25(OH)D (40-70 ng/mL) przez cały rok, niezależnie od tego czy są to dzieci, kobiety ciężarne, karmiące, młode zdrowe jednostki, czy osoby starsze.
Jaka jest rola witaminy D w leczeniu -bardziej niż zapobieganiu—chorobom - nie wiadomo, ale genetyczny mechanizm działania witaminy D może mieć znaczącą rolę. Witamina D na przykład zmniejsza podział komórek, powoduje ich różnicowanie, śmierć i zapobiega rozwojowi naczyń krwionośnych. Są to pożądane cechy w leczeniu raka. Prosta analiza zysków i strat sugeruje, że pacjenci z potencjalnie złośliwą postacią raka mogą sądzić, że mądrze jest utrzymać poziom 25(OH)D na maksymalnie wysokim poziomie (55-70 ng/mL), zakres który zapewnia, że farmakokinetyka steroidowa jest prawidłowa. Podczas gdy potrzebne do wyjaśnienia badania RCT są przeprowadzane, istnieją silne przesłanki dla prowadzenia stosownej diagnostyki i agresywnego leczenia niedoboru witaminy D. (22,25,30)
Występowanie deficytu witaminy D
Deficyt witaminy D u dorosłych osób w krajach uprzemysłowionych jest raczej regułą niż wyjątkiem. Duża liczba skądinąd zdrowych dzieci i młodzieży również ma deficyt. Krzywica, choroba rewolucji przemysłowej, jest obecnie częściej diagnozowana, szczególnie u dzieci karmionych piersią. Alarmujące dane zgromadzone z badań przeprowadzonych na zwierzętach poświadczają, że deficyt witaminy D u brzemiennych ssaków powoduje subtelne, ale nieodwracalne zmiany w mózgu u potomstwa, (38,39) duży niedobór jest powszechny wśród niemowląt i brzemiennych kobiet, szczególnie pochodzenia afroamerykańskiego. (40) Badania przeprowadzone na populacji 2 972 amerykańskich kobiet w wieku rozrodczym stwierdziły, że u 42% z nich poziom 25(OH)D jest niższy niż 15 ng/mL, a 12% miało poziom poniżej 10 ng/mL. (41)
Ponadto definicja deficytu witaminy D zmienia się niemalże co rok, w miarę jak badacze dostrzegają, że minimalny idealny poziom 25(OH)D jest wyższy niż uprzednio sądzili. Poprzednio wspomniane powszechnie dostępne badania stosowały nieaktualne najniższe wartości 25(OH) D i z tego powodu lekceważyły wypadki deficytu witaminy D. Oczywiście im wyższy jest najniższy poziom witamin D tym większy procent populacji ma deficyt. Jedynie 10% osób w przeprowadzonym powyżej badaniu miało poziom 25(OH) D powyżej 40 ng/mL.
Metabolizm witaminy D i fizjologia
Czynnikami, które mogą mieć wpływ na produkcję witaminy D przez skórę są szerokość geograficzna, pora roku, dnia, zanieczyszczenie powietrza, zachmurzenie, zawartość melaniny w skórze, użycie filtrów przeciwsłonecznych, wiek, powierzchnia zasłoniętego ciała przez ubranie. Kiedy słońce znajduje się nisko nad horyzontem, ozon, chmury i cząsteczki zanieczyszczeń znajdujące się w powietrzu odbijają promieniowanie UVB. Z tego powodu produkcja witaminy w skórze nie zachodzi na początku i końcu dnia oraz przez cały dzień przez kilka miesięcy zimowych na szerokościach geograficznych powyżej 35 stopnia, a upośledzona jest zawsze, kiedy niebo jest zachmurzone, bądź atmosfera zanieczyszczona..
W północnej Europie i Kanadzie zimowy okres dla witaminy D może trwać nawet do 6 miesięcy. Ponadto właściwe stosowane filtry słoneczne, powszechnie występujące okna w mieszkaniach i samochodach oraz ubrania, skutecznie blokują promieniowanie UVB -nawet w lecie. Ci, którzy unikają słońca - na każdej szerokości geograficznej - ryzykują deficyt witaminy D niezależnie od pory roku. Na przykład zadziwiająco duża ilość przypadków niedoboru witaminy D występuje w Miami na Florydzie, pomimo panującej tam słonecznej pogody i jej podzwrotnikowego położenia. (45)
Afroamerykanie, osoby starsze i otyłe są dodatkowo zagrożone. Ponieważ melatonina w skórze działa jak filtr przeciwsłoneczny, osoby o ciemnej karnacji potrzebują o wiele dłuższej ekspozycji na promienie ultrafioletowe, żeby wytworzyć taką samą ilość zapasów 25(OH)D, niż osoby o jasnej karnacji. (46) Osoby starsze wytwarzają o wiele mniej witaminy D, niż 20 latkowie po takiej samej ilości czasu przebywania na słońcu. (47) Tłuszcz absorbuje witaminę D, dlatego też otyłość stanowi duży czynnik ryzyka deficytu, a wśród Afroamerykanów szczególnie wysoki. (48) U każdego kto pracuje wewnątrz budynków, żyje na wyżej położonych szerokościach geograficznych, zakrywa ubraniem większą powierzchnię ciała, stosuje filtry przeciwsłoneczne, ma ciemną karnację, jest otyły lub w podeszłym wieku albo świadomie unika słońca, występuje ryzyko deficytu witaminy D.
Diagnostyka deficytu witaminy D
W wypadku obecności metabolicznych schorzeń kości takich jak krzywica, rozmiękczenie czy osteoporoza, większość lekarzy przyjmuje, choć może to ulec zmianie, że deficyt witaminy D nie daje żadnych objawów. Powszechne w każdym gabinecie lekarskim skargi na niedowłady różnego rodzaju, uczucie ciężkości w nogach, zmęczenie albo łatwe męczenie się, mogą być symptomami deficytu witaminy D. (49) Tego rodzaju skargi występują często, dolegliwości się trudno leczy i są one łatwe do zlekceważenia, a mogą być znamienne dla deficytu witaminy D.
Fizykalne badanie zwykle nic nie wnosi, ale może wykazać nadmierny ból w mostku lub piszczeli, jeśli deficyt jest poważny. W większości przypadków badania nie wykazują odchyleń od normy, pomimo mogącej być objawem alarmującym, długoletniej obecności częstych infekcji, chorób autoimmunologicznych, cukrzycy, raka i innych 'chorób cywilizacyjnych' (22,25)
Pacjenci w podeszłym wieku mogący być przykuci do wózków inwalidzkich z powodu miopatii spowodowanej deficytem witaminy D, zwykle odzyskują mobilność po leczeniu. (50) Ostatnie silne powiązania deficytu witaminy D z obniżonym nastrojem i osłabieniem funkcji poznawczych u osób starszych (51) sugerują, że depresyjny nastrój i/lub osłabienie funkcji poznawczych mogą być obecnymi jej objawami. Ślepa próba wykazała, że podanie 4 000 IU witaminy D dziennie poprawiło nastrój u pacjentów endokrynologicznych, leczonych ambulatoryjnie, (52) ale nie przeprowadzono badań, jaki to odniosło skutek na funkcje poznawcze.
Nawet pomimo nieobecności fizycznych sygnałów, czy symptomów, lekarz powinien sprawdzić pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka. Otrzymanie wyniku poziomu 25(OH)D w surowicy i właściwe jego zinterpretowanie jest jedynym sposobem na postawienie diagnozy. Poziom 25(OH)D powinien być sprawdzany przynajmniej dwa razy w roku w przypadku pacjenta u którego istnieje ryzyko - na wczesną wiosnę (najniższy poziom) i późnym latem (najwyższy poziom). (53) Zalecamy, żeby utrzymywać 25(OH)D na poziomie wyższym niż 40 ng/mL przez cały rok.
Kluczowym jest pamiętanie, że poziom 1,25[(OH).sub.2]D w surowicy nie ma znaczenia w diagnostyce deficytu witaminy D. Poziom 1,25[(OH).sub.2]D ściśle kontrolują nerki i jest on często normalny lub wyższy przy równoczesnym deficycie witaminy D. Dlatego też pacjenci z normalnym lub wysokim poziomem 1,25[(OH).sub.2]D w osoczu krwi, ale niskim poziomem 25(OH)D mają deficyt witaminy D pomimo wysokiego poziomu aktywnych hormonów. Lekarze, którzy stawiają diagnozę w oparciu o poziom 1,25[(OH).sub.2]D w surowicy rutynowo ponoszą porażkę. (25)
Leczenie deficytu witaminy D
Istnieją trzy możliwości leczenia deficytu witaminy D: światło słoneczne, sztuczne promienie UVB i suplementacja witaminą D. Ekspozycja w południe na światło słoneczne lub sztuczne promienie UVB (łóżka opalające) całego ciała przez 10-15 minut wprowadza do obiegu 10 000 IU witaminy D w przypadku większości osób dorosłych o jasnej karnacji skóry. Jedna lub dwie ekspozycje tygodniowo powinny utrzymać poziom witaminy D na idealnym poziomie, ale powinno się to potwierdzić sprawdzeniem poziomu 25(OH)D w krwi. Ci, którzy wybierają promienie UVB do nasycenia się witaminą D, zarówno ze światła słonecznego, jak i sztucznych źródeł, powinni unikać oparzeń mogących wywołać czerniaka. Ponadto powinni rozumieć, że regularna ekspozycja na promienie UV postarza skórę i zwiększa ryzyko czerniaka.
Leczenie oznacza ustne przyjmowanie cholekalciferolu, znanego jako witamina D i stanowi większe wyzwanie niż ekspozycja na światło słoneczne z kilku względów. Po pierwsze, żeby osiągnąć odpowiedni poziom 25(OH)D zwykle są potrzebne duże dawki witaminy D. Jednym z problemów jest archaiczna metoda stosowana do określenia ilości - IU (ang. international units) jednostki międzynarodowe. Tysiąc IU witaminy D wydaje się dużą ilością, a faktycznie jest to tylko .025 mg lub 25 mikrogramy. 1 mcg to 40 IU. Po drugie ilość potrzebnej witaminy D jest zależna od wagi ciała, tłuszczu, wieku, koloru skóry, pory roku, tego gdzie się żyje i tego ile się przebywa na słońcu. Po trzecie, w przeciwieństwie do ekspozycji na słońce, chociaż jest to niezwykle rzadkie, w wypadku suplementacji doustnej istnieje możliwość przedawkowania.
Cholekalciferol jest dostępny bez recepty, a przez Internet można dostać kapsułki 400, 1 000, 2 000 a (ostatnio) 5 000, 10 000 i nawet 50 000 IU. Suplementacja przez okres 3-4 miesięcy 1 000 IU dziennie, daje efekt w postaci podniesienia poziomu o około 10-ng/mL. Dlatego też zdrowa dorosła osoba o normalnej wadze, o mająca poziom witaminy D3 wynoszący 10 ng/mL będzie potrzebowała około 2 000 IU dziennie, żeby osiągnąć poziom 30 ng/mL w okresie, w którym skóra nie będzie wystawiana na promienie UVB. Nie jest to jednak zależność liniowa; 1 000 IU dziennie podniesie w sposób istotny niski poziom, ale podobna dawka nie spowoduje dalszego podniesienia poziomu u osób z wyższym poziomem witaminy D3 (2 000 IU dziennie może nie podnieść poziomu z 30 ng/mL do 50 ng/mL). W wypadku braku istotnej ekspozycji na słońce pozyskiwanie z diety i suplementacji może się okazać potrzebne w ilości około 1000 IU (25 mcg) dziennie na każde 15 kg masy ciała np. otyły dorosły (150 kg) może potrzebować do 10 000 IU dziennie, żeby osiągnąć poziom 50 ng/mL. Pacjenci z poważnymi schorzeniami mogą potrzebować więcej, jeśli występuje podwyższony metabolizm
25(OH)D.
Jedynym rodzajem witaminy D dostępnym w USA jest ergokalcyferol (witamina [D.sub.2]), dostępny w kapsułkach 50 000 IU (1.25 mg). Niestety ergokalcyferol normalnie nie występuje u ludzi, a jego spożycie wiąże się z powstaniem produktów ubocznych normalnie nie występujących w organizmie ludzkim (54) Jest również mniej skuteczny w podnoszeniu poziomu 25(OH) D. (55,56)
Ostatnio dostępne stały się kapsułki z witaminą D wielkości 50 000 IU. Grey leczył 21 pacjentów z
deficytem witaminy D 50 000 IU tygodniowo przez okres 4 tygodni, następnie 50 000 IU miesięcznie przez okres jednego roku. (57) Jej poziom w krwi wzrósł z 11 ng/ mL do 30 ng/mL po sześciu miesiącach i do 31 ng/ mL w przeciągu roku, wskazując, że miesięczne dawki 50 000 IU witaminy D nie skutkują osiągnięciem naturalnego poziomu 25(OH)D. Poziom też nie rośnie dalej po sześciu miesiącach kuracji. Jeśli takie okresowo wysokie dawki cholekalcyferolu są stosowane, należy prawdopodobnie w większości przypadków u dorosłych stosować dawkę 50 000 IU co 1-2 tygodnie, chociaż badania nad stosowaniem takiej suplementacji nie zostały przeprowadzone.
Tran zawiera różną ilość witaminy D i zwykle duże ilości witaminy A. Spożywanie przetworzonych retinolów, nawet w ilościach znajdujących się w multiwitaminach, może powodować małą procentowo, ale rozległą toksyczność kości. (58) Witamina A przeciwdziała działaniu witaminy D, (59) a przyjmowanie dużych dawek retinolów niweczy ochronne działanie witaminy D w przypadku raka gruczołowego jelita grubego. (60) Autorzy nie zalecają stosowania tranu.
Ani regularne przyjmowanie oficjalnie zalecanych ilości witaminy D ( 400 IU), ani regularne spożywanie potraw zawierających ją (mleko zawiera 100 IU w szklance), nie chroni skutecznie przed deficytem witaminy D. (61,62) Ponadto, 2 000 IU dziennie przez rok nie pozwala na osiągnięcie poziomu 32 ng/mL 25(OH)D u 40 procent badanych Afroamerykanek. (63) Zaaplikowanie 4 000 IU dziennie przez więcej niż sześć miesięcy, u pacjentów w średnim wieku leczonych endokrynologicznie, dało rezultat w postaci 44 ng/mL i nie przyniosło żadnych skutków ubocznych poza poprawieniem nastroju. (52) Heaney ustalił, że dawka 3 000 IU dziennie jest potrzebna do uzyskania pewności, że 97 procent Amerykanów osiągnie poziom wyższy niż 35 ng/mL. (23) Zdrowy człowiek, jeśli jest dostępna, przetwarza do 5 000 IU witaminy D dziennie. (64)
Ogólnie, im więcej pacjent waży, tym większe ma zapotrzebowanie na witaminę D, a dodatkowo zwiększa na nią zapotrzebowanie duża ilość tłuszczu. Osoby otyłe nie tylko mają niższy najniższy poziom witaminy D, ale żeby go podnieść potrzebują większych dawek w ustnej suplementacji lub większych dawek promieniowania UV, niż szczupłe osobniki.(65) Zaawansowany wiek upośledza zdolność skóry do wytwarzania witaminy D, więc osoby starsze generalnie potrzebują wyższych dawek suplementacyjnych. Dlatego też osoby o ciemnej karnacji, duże, otyłe, lub starsze często wymagają większych dawek podtrzymujących niż osoby o jasnej karnacji, szczupłe, niskie lub młode. Dawka wstępna 50 000 IU cholekalcyferolu dziennie przez tydzień, do maksymalnie dwu tygodni, przez rozpoczęciem terapii podtrzymującej, jest bezpieczna.
Enzymy Cytochrome P-450 są odpowiedzialne zarówno za metabolizm jak i katabolizm witaminy D. Dlatego też leki zależne od enzymów cytochrome P-450 -a jest ich wiele-- mogą mieć wpływ na metabolizm witaminy D. Czy wchodzą w znaczące klinicznie interakcje z witaminą D i jak wpływają na metabolizm -- włączając w to leki na serce, erytromycyny, leki psychotropowe, a nawet sok grejpfrutowy-- wymaga to przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli chodzi o badania przeprowadzone już na interakcjach między witaminą D a lekami - leki przeciwdrgawkowe, kortykosteroidy, cimetidine (Tagamet), przeciwgruźlicze, teofilina i orlistat mogą obniżać poziom 25(OH)D, a tiazydowe leki moczopędne i statyny podnoszą poziom 25(OH)D. (66,67) Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki powinni mieć częściej sprawdzany poziom 25(OH)D jeśli są leczeni dawkami wyższymi niż 2 000 IU dziennie.
Autorzy zalecają, żeby rodzice karmiący piersią suplementowali dzieci w ilości przynajmniej 800 IU witaminy D dziennie, a karmione odżywkami 400 IU dziennie. Niemowlęta i małe dzieci mogą być w niebezpieczeństwie deficytu podczas odstawiania od piersi. Około 2-18 miesiąca wiele dzieci przestaje pić preparaty z witaminą D i zaczyna pić nieprzetworzone soki, co jest - interesujące-- również okresem, kiedy u wielu dzieci autystycznych objawy autyzmu zaostrzają się gwałtownie. Małe i trochę starsze dzieci, które nie przebywają regularnie na słońcu powinny przez cały rok przyjmować dzienną dawkę 1 000-2 000 IU, zależnie od wagi ciała, mając na uwadze, że aktualne zalecenia Food and Nutrition Board uznaje dawkę do 2 000 IU dziennie za bezpieczną dla dzieci w wieku powyżej roku. W lecie dzieci, które spędzają czas na słońcu bez ochrony przed nim, nie będą potrzebowały żadnej suplementacji albo nikłą. Dla łatwiejszego podania rodzice mogą otworzyć kapsułkę z 1 000 IU
witaminy D i i rozpuścić jej zawartość w podawanym soku lub pożywieniu.
Podczas ciąży deficyt witaminy D staje się coraz większą epidemią, (68) a gromadzone dowody z badań na zwierzętach dowodzą, że deficyt witaminy D matki trwale uszkadza mózg płodu. (38,39,69) Kobieta ciężarna lub kobieta myśląca o zajściu w ciążę powinna mieć sprawdzany poziom 25(OH)D co 3 miesiące i stosownie do wyników być leczona, często dawkami 5 000 IU lub więcej dziennie, jak o tym wspomniano wyżej. (70) Karmiące matki wymagają nawet więcej, do 7 000 IU dziennie, żeby mieć pewność, że ich pokarm jest bogatym źródłem witaminy D. (71) Niemowlęta karmione przez matki, dodatkowo suplementowane, nie będą wymagały stosownej suplementacji podczas karmienia piersią i w czasie odstawiania.
Leczenie schorzeń
Najpowszechniejszą powodem leczenia witaminą D jest osteoporoza, ale dawkowanie nadal jest kontrowersyjne, ponieważ najniższa skuteczna dawka (800 IU/ dziennie) jest znana, ale idealna dawka nie jest. (72) Obecnie dosłownie wszystkie dowody na to, że witamina D jest skutecznym środkiem wspomagającym w leczeniu innych poważnych schorzeń nie są potwierdzone, wynikają z badań epidemiologicznych, otwartych prób lub zostały wywnioskowane z mechanizmu działania witaminy D. Istnieją na przykład niepotwierdzone raporty, że farmakologiczne dawki witaminy D są skuteczne w leczeniu - nie tylko zapobieganiu—wirusowym schorzeniom górnych dróg oddechowych. (73) Dawki 2
000 IU/na kilogram wagi ciała stosowane przez 3 dni (200 000 IU dziennie przez 3 dni dla dorosłego
ważącego ok. 100 kg) mogą się zdawać mocno przesadzone dla tych, którzy nie są zaznajomieni z
farmakologią i toksycznością witaminy D. W rzeczywistości dawki takie są dość powszechne w wielu
częściach świata w celu ochrony lub uzupełnienia deficytu witaminy D.
Przykładowo iniekcja 600 000 IU (15 mg) witaminy D podnosi poziom 25(OH)D z 2 ng/ mL do 22 ng/mL w czasie do dwóch tygodni i do 27 ng/mL w czasie do 6 tygodni u 10 starszych osób bez objawów toksyczności. (74) Faktycznie pojedyncza iniekcja 600 000 IU witaminy D jest nie tylko bezpieczna; dawki takie zostały ostatnio zalecone na jesień dla starszych osób w celu zapobieżenia zimowemu deficytowi witaminy D. (75) Podobnie nie ma dowodów zatrucia u osób przyjmujących dawki 50 000 IU dziennie przez 6 tygodni ( dawki takie mogą okazać się toksyczne, jeśli są przyjmowane przez dłuższy okres czasu). (76) U 32 pacjentów z dużym deficytem witaminy D 50 000 IU/dziennie przez 10 dni nie nie wywołało symptomów zatrucia, a jedynie podniosło poziom 25(OH)D przeciętnie o 5 ng/mL w 3 miesiące po zaaplikowaniu. U żadnego pacjenta poziom nie podniósł się powyżej 11 ng/mL w przeciągu trzech miesięcy. (77)
Leczenie przeziębień i grypy farmakologicznymi dawkami witaminy D może być tylko szczytem góry lodowej chorób zakaźnych. Jak Aloia i Li-Ng wykazali, (12) intrygujące jest to, że wrażliwe na witaminę D peptydy antybakteryjne (AMP) blokują wirus HIV i są dowody na to, że jakąś rolę odgrywa w tym witamina D. (78) Inwazyjne choroby pneumokokowe, meningokokowe, i z grup A streptokokowych są bardziej powszechne w okresie, kiedy poziom witaminy D jest najniższy (zima) (79-81) a wszystkie te trzy bakterie są wrażliwe na AMP, (82,84) zwiększając prawdopodobieństwo, że farmakologiczne dawki witaminy D będą skutecznym leczeniem. W rzeczywistości, dramatycznie zwiększona produkcja przez witaminę D AMP i szerokie spektrum działania AMP czyni zasadną hipotezę, że farmakologiczne dawki witaminy D są skutecznym środkiem pomocniczym w leczeniu dużej liczby infekcji.
W ostatnim raporcie, 12 pacjentów w ostrym rzucie stwardnienia rozsianego, było leczonych stopniowo wzrastającą tygodniową dawką witaminy D [D.sub.3] (rozpoczęto od 4 000 IU dziennie i podnoszono do 40 000 IU dziennie) i wapnia. (85) Średnie koncentracja 25(OH)D w serum początkowo to 31 ng/mL
1 wzrastała do średniej 154 ng/mL a na końcu 28 tygodnia bez żadnym anomalii wykrytych w poziomie wapnia w moczu i serum u wszystkich 12 badanych. Liczba uszkodzeń w mózgu pacjentów zaobserwowanych na skanach mózgu obniżyła się ze średniej na początku 1.75 do średniej 0.83 (p=0.03) na końcu badania. Jednakże dawki 40 000 IU dziennie mogą spowodować zatrucie, jeśli są podawane przez dłuższy czas. Z pewnością są one na granicy toksyczności. Dawki 10 000 IU dziennie mogą równie dobrze osiągnąć ten sam skutek bez ryzyka zatrucia.
Zarówno epidemiologiczne dowody, jak i mechanizmy działania witaminy D sugerują, że może ona mieć działanie lecznicze we fazie wczesnej raka. Badania na przeżywalności bez nawrotów we wczesnym etapie niedrobnokomórkowego raka płuca pacjentów odkryto, że ci z najwyższym poziomem witaminy D dwa razy częściej przeżywali pięć lat bez nawrotów i mieli o wiele lepszy wynik ogólnego przeżycia niż ci z najniższym. (86) To silnie sugeruje, że leczenie witaminą D działa, czyli nieleczony deficyt witaminy D stanowi czynnik ryzyka wcześniejszej śmierci u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
Pora roku w której przeprowadza się diagnozę ma również wpływ na przeżywalność w wypadku wielu rodzajów raka; pacjenci z postawiona diagnozą w lecie żyją dłużej, niż pacjenci zdiagnozowani w zimie. (87,88) Chociaż nikt nie udowodnił, że działanie witaminy D ma jakiś związek z porą roku, to antyrakowy mechanizm działania witaminy stanowi podstawę dla wszystkich rodzajów raka. Jest więc rozsądne postawienie hipotezy o jej ogólnym leczniczym działaniu, przynajmniej na wczesnym etapie raka, kiedy zaatakowane komórki są bardziej prawdopodobne zachować zarówno receptory witaminy D ,jak i enzymy potrzebne do jej aktywacji.
Lekarze leczący chorych na cukrzycę typu II lub osoby z niedociśnieniem fizjologicznymi dawkami witaminy D powinny być przygotowani na na możliwość zarówno hipoglikemii jak i niedociśnienia tętniczego, szczególnie po kilku miesiącach leczenia. Teoretycznie takie dawki witaminy D powinny obniżyć zarówno poziom cukru w krwi jak i ciśnienie, chociaż poziom cukru może się początkowo pogorszyć po kilku tygodniach od rozpoczęcia czy podwyższenia dawki witaminy D. Również gdy pojawią się objawy hipoglikemii i niedociśnienia, powinno się zmniejszyć dawkowanie leków, a nie witaminy D.
Chociaż współczesna wiedza wie mało lub nic o zużyciu witaminy D w różnych stanach chorobowych, rozsądnie jest założyć, że jest ona zużywana szybciej w niektórych stanach chorobowych. Na przykład pacjenci z cukrzycą, HIV lub rakiem mogą szybciej zużywać 25(OH)D jako substrat do wytworzenia dużych ilości 1,25[(OH).sub.2]D do walki z chorobą. Dlatego też pacjent z rakiem może potrzebować znacząco wyższych dawek witaminy D do utrzymania 25 (OH)D na poziomie 55-70 ng/ mL, niż zdrowa osoba dorosła o podobnej wadze i poziomie tłuszczu. Lekarze powinni suplementować takich pacjentów (zakładając, że nie mają hiperkalcemii) do wysokiego naturalnego poziomu, nawet jeśli to oznacza przyjmowanie 10 000 IU dziennie lub więcej. Powinno się często monitorować poziom 25(OH)D i wapnia celem ustalenia dawki u pacjentów z rakiem oraz innymi poważnymi schorzeniami. Leczenie takie nigdy nie powinno zastępować standardowego leczenia.
Autorzy są przekonani, że ci, którzy twierdzą, że brak RCTs (randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych) ukazujących skuteczność witaminy D, jako środka pomocniczego w leczeniu raka oznacza, że nie powinna być w ten sposób stosowana, pomijają pewne sprawy. Przykładowo ostatnie badania wskazują w sposób istotny, że u leczonych chorych na raka występuje istotny deficyt witaminy D . (89) Nawet na końcu lata 48 procent pacjentów w Bostonie miało jej poziom poniżej 20 ng/mL. (89) W innym badaniu 72 procent z 60 chorych pacjentów miało poziom 25(OH)D niższy niż 30 ng/mL, a dosłownie żaden nie miał naturalnego jej poziomu. (90) Przeprowadzone w 1998 badania na pacjentach w Massachusetts General Hospital odkryto, że 57 procent miało poziom 25(OH)D niższy niż 15 ng/mL. (91)
Tak więc pytanie nie powinno brzmieć "czy pacjenci chorzy na raka (stwardnienie rozsiane, posocznicę, choroby serca, HIV, zapalenie wątroby typu B) powinni być leczeni witaminą D?" Lepszym pytaniem jest "Czy lekarze powinni rutynowo sprawdzać i agresywnie leczyć deficyt witaminy D u pacjentów z poważnymi i potencjalne śmiertelnymi chorobami lub czy tacy pacjenci pokonają swoją chorobę z niedoborem witaminy D?" Jak powiedziano powyżej przeważająca większość takich pacjentów prawdopodobnie doświadcza poważnego niedoboru witaminy D.
Toksyczność witaminy D
Toksyczność witaminy D jest niezwykle rzadka i znikoma ilość lekarzy się z nią zetknęła (92) chociaż może się to zmienić wraz z dostępnością kapsułek zawierających 50 000 IU. Toksyczność jest tu wtórną konsekwencją spowodowaną hiperkalcemią. Kiedy zostanie przekroczony poziom 25(OH)D powyżej 150 ng/mL zaczyna stopniowo wzrastać poziom wapnia w moczu, a następnie poziom wapnia w osoczu krwi. Poziom taki musi być związany z hiperkalcemią w celu zneutralizowania witaminy D. Toksyczność witaminy D jest groźna, jeśli hiperkalcemia nie zostaje wykryta i następuje zwapnienie organów wewnętrznych, szczególnie nerek. Żeby spowodować hiperkalcemię większość dorosłych osób musiałaby przyjmować ponad 10 000 IU dziennie przez wiele miesięcy, a nawet lat. Większość pacjentów z toksycznym poziomem witaminy D zdrowieje całkowicie zaprzestając zażywania witaminy D i unikając słońca.
Wiarygodne źródła zatrucia witaminą D u osób stale ją zażywających w dawkach 10 000 IU dziennie w postaci cholekalciferolu nie istnieją w literaturze medycznej. Literatura zawiera kilka przypadków toksyczności cholekalciferolu po jego zażyciu, ale dosłownie wszystkie zarejestrowane przypadki hiperkalcemii zostały spowodowane błędami w produkcji przemysłowej, błędami na etykietach, dawkach, czy leczeniu pacjentów farmakologicznymi dawkami ergokalcyferolu.
Obecne zalecane dawkowanie i górny limit dawki dopuszczalny do stosowania bez nadzoru lekarza dla dzieci i dorosłych, został ustalony przez Amerykański Instytut Medycyny (Institute of Medicine's Food and Nutrition Board (FNB) w 1997 roku. (W listopadzie 2010 ustalono nowe - wyższe. Górny limit to obecnie 4 000 UI. przypis tłum.)Zalecenia te nie mają zastosowania przy leczeniu pod nadzorem lekarza. Zadziwiające, że FNB twierdzi, że taka sama dawka 200 IU dziennie, jest zalecana zarówno maleńkim dzieciom jak i ciężarnym kobietom. Podobnie, zalecany przez nich górny limit taki sam zarówno dla jednorocznego dziecka jak 40-latka 2 000 IU oparto na starej, zawierającej błędy literaturze. (93) Obecne oficjalne zalecenia są nielogiczne; jak może bowiem dzienna dawka 200 IU być odpowiednia zarówno da 3 kilogramowego dziecka jak 60 kilogramowej ciężarnej kobiety, a dawka wynosząca 2 000 IU zaspakajać potrzeby (będąca górnym limitem) zarówno 10 kilogramowego dziecka jak i 150 kilogramowego dorosłego?
Chociaż górny limit 2 000 IU jest prawdopodobnie odpowiedni dla małych i trochę starszych dzieci, to taki limit dla podrostków, młodzieży i dorosłych ma ograniczający wpływ na skuteczność leczenia deficytu witaminy D i upośledza badania nad jej prawidłowymi interwencyjnymi dawkami. Jednakże obecny górny limit dziennej dawki witaminy D wynoszący 2 000 IU dziennie nie uniemożliwia lekarzom leczenia deficytu witaminy D większymi dawkami, jak to jest również w leczeniu hipokalcemii, gdzie stosuje się wyższe dawki wapnia, niż wynosi górny limit, jeśli została postawiona diagnoza hipokalcemii.
Lekarze stosujący dawki wyższe niż 2 000 IU dziennie powinni okresowo monitorować poziom 25(OH)D szczególnie, jeśli pacjenci zażywają inne leki. Okresowa kontrola nauczy również lekarza nie tylko bezpiecznego poziomu suplementacji, ale również tego jak zadziwiająco duże dawki są wymagane do osiągnięcia i utrzymania odpowiedniego poziomu25(OH)D, szczególnie jesienią i zimą.
Przeciwwskazania
Jedynym absolutnym przeciwwskazaniem do suplementacji witaminą D jest zatrucie lub alergia na witaminę D, chociaż nie znaleziono żadnych sprawozdań w literaturze na temat ostrych alergii na przyjmowaną witaminę D. W przeciwieństwie do światła słonecznego i sztucznych promieni UV dla których stosowania są pewne przeciwwskazania dermatologiczne (porfiria, skóra pergaminowata barwnikowa, albinizm), jak również różnego rodzaju substancje uczulające na światło (sulfonamidy, fenotiazyny, tetracykliny, psoraleny). Przebyty rak skóry, szczególnie czerniak złośliwy stanowią przeciwwskazania dla intensywnej ekspozycji na światło słoneczne, chociaż ostatnie badania odkryły obniżoną śmiertelność u osób z czerniakiem, które kontynuowały ekspozycję na promienie słoneczne. (94) Niemniej jednak ustna suplementacja jest wskazana dla pacjentów którzy mieli jakikolwiek typ raka skóry.
Chociaż wątroba początkowo metabolizuję witaminę D, choroby wątroby nie stanowią przeciwwskazania do leczenia jej deficytu. Wątroba zachowuje zdolność do hydroksylowania witaminy D pomimo zaawansowanej choroby. (95)
Nadwrażliwość na witaminę D - często mylona z zatruciem witaminą - ma miejcie kiedy pozanerkowe tkanki produkują w sposób nieuregulowany 1,25[(OH).sub.2]D , powodują hiperkalcemię. (97) Diagnozę stawia się przez zmierzenie poziomu wapnia w serum (podniesiony), 25(OH)D (normalny lub obniżony), i 1,25[(OH).sub.2]D (podniesiony). Nadwrażliwość na witaminę D może pojawić się w niektórych ziarniniakowatych schorzeniach (szczególnie w sarkoidozie oraz tuberkulozie) i niektórych rakach (szczególnie chłoniakach nieziarniczych i raku owsianokomórkowym płuc). Schorzenia te mogą zostać odkryte leczeniem witaminą D: sarkoidoza może ujawnić się klinicznie po ekspozycji na słońce.
Dlatego też hiperkalcemia jest relatywnym przeciwwskazaniem dla stosowania witaminy D, promieni słonecznych, czy sztucznego promieniowania UVB. Lekarz powinien ostrożnie ocenić każdego pacjenta z hiperkalcemią z jej powodu. Kiedy przyczyna jest jasna lekarz powinien zdecydować czy leczyć współistniejący niedobór witaminy D-- pomimo hiperkalcemii - jedynie jeśli jest ona średnia lub umiarkowana (< 12 mg/dL) i postępować dalej ostrożnie często monitorując stan pacjent, poziom wapnia w moczu i krwi, 25(OH)D, i 1,25[(OH).sub.2]D. Witamina D, szczególnie w dużych dawkach może teoretycznie spowodować pogorszenie się stanu klinicznego u takich pacjentów.
Podsumowanie
Niedobór witaminy D jest powszechny i jest związany z wieloma schorzeniami. Zrozumienie fizjologii witaminy D i posiadanie dużej ilości podejrzeń jest kluczem decydującym w postawieniu diagnozy. Poziom 25(OH)D w krwi niższy niż 40 ng/mL rzadko można znaleźć u osób żyjących w bogatych w światło słoneczne środowiskach a taki poziom jest konieczny do zapewnienia normalizacji farmakokinezy witaminy D. Leczenie światłem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UVB jest proste, ale zwiększa ryzyko zachorowania na niezłośliwe typy raka skóry i postarza skórę. Oparzenia zwiększają ryzyko wystąpienia złośliwego raka skóry. Odpowiednia suplementacja ustna wymaga dawek, które mogą spowodować brak komfortu u lekarza, jako że fizjologiczne dawki witaminy D, jeśli nie ma obecności światła słonecznego, prawdopodobnie wahają się między 400 IU dziennie dla niemowląt a 10 000 IU dla chorobliwie otyłych.
Leczenie niedoboru witaminy D, u skądinąd zdrowych pacjentów, musi być dostosowane do każdego z osobna z powodu wielu czynników mających wpływ na poziom 25(OH)D. Dawki powinny być odpowiednie do utrzymania poziomu 25(OH)D między 40-70 ng/mL. Pacjenci z chorobami chronicznymi związanymi z niedoborem witaminy D, szczególnie rakami organów wewnętrznych, powinni otrzymywać dawki pozwalające na uzyskanie poziomu 25(OH)D wyższego niż normalny - 55¬70 ng/mL. Ostrożności wymaga każdy pacjent z hiperkalcemią. Stosowanie krótkoterminowo, farmakologicznych dawek witaminy D w celu leczenia przeziębienia czy grypy - 2 000 IU/ kg masy ciała dziennie—choć teoretycznie obiecujące, oczekują dalszych badań.
Piśmiennictwo
(1.) Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007;167:1730-1737.
(2.) Studer M, Briel M, Leimenstoll B, et al. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality: a systematic review. Arch Intern Med 2005;165:725-730.
(3.) Perez-Castrillon JL, Vega G, Abad L, et al. Effects of Atorvastatin on vitamin D levels in patients with acute ischemic heart disease. Amy J Cardiol 2007;99:903-905.
(4.) Aloia JF, Li-Ng M, Pollack S. Statins and vitamrn D. Am j Cardiol 2007;100:1329.
(5.) Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-1591.
(6.) Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-373.
(7.) Peterlik M, Cross HS. Vitamin D and calcium deficits predispose for multiple chronic diseases. Eur J Clin Invest 2005;35:290-304.
(8.) Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Amy J Clin Nutr 2004;80:1678S-1688S.
(9.) Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr
2003;89:552-572.
(10.) Peterlik M, Cross HS. Dysfunction of the vitamin D endocrine system as common cause for multiple malignant and other chronic diseases. Anticancer Res 2006;26:2581-2588.
(11.) Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006;134:1129-1140.
(12.) Aloia J, Li-Ng M. Re: epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2007;135:1095-1096;
author reply 1097-1098.
(13.) Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses 2007; Oct 24 [Epub ahead of print]
(14.) Litonjua AA, Weiss ST. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J Allergy Clin
Immunol 2007;120:1031-1035.
(15.) Hypponen E, Laara E, Reunanen A, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500-1503.
(16.) Heaney RP. Long-latency deficiency disease: insights from calcium and vitamin D. Am J Clin Nutr
2003;78:912-919.
(17.) Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:4-8.
(18.) Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F8-F28.
(19.) Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coil Nutr 2003;22:142-146.
(20.) Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y.
Amy J Clin Nutr 2004;80:752-758.
(21.) Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled
analysis. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:708-711.
(22.) Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-281.
(23.) Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;97:13-19.
(24.) Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Amy Clin Nutr 2006;84:18-28.
(25.) Cannell JJ, Hollis BW, Zasloff M, Heaney RP. Diagnosis and treatment of vitamin D deficiency. Expert Opin Pharmacother 2008;9:107-118.
(26.) Barger-Lux MJ, Heaney RP. Effects of above average summer sun exposure on serum 25-hydroxyvitamin D and calcium absorption. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4952-4956.
(27.) Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health? Prog Biophys Mol Biol 2006;92:26-32.
(28.) Vieth R. The pharmacology of vitamin D, including fortification strategies. In: Feldman D, Pike
JW, Glorieux FH, eds. Vitamin D. San Diego, CA: Elsevier; 2005:995-1015.
(29.) Hollis BW, Wagner CL, Drezner MK, Binkley NC. Circulating vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:631-634.
(30.) Heaney RP: The case for improving vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:635-
(31.) Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-443.
(32.) Lamberg-Allardt CJ, Outila TA, Karkkainen MU, et al. Vitamin D deficiency and bone health in healthy adults in Finland: could this be a concern in other parts of Europe? J Bone Miner Res
2001;16:2066-2073.
(33.) Rucker D, Allan JA, Fick GH, Hanley DA. Vitamin D insufficiency in a population of healthy western Canadians. CMAJ 2002;166:1517-1524.
(34.) Roth DE, Martz P, Yeo R, et al. Are national vitamin D guidelines sufficient to maintain adequate
blood levels in children? Can J Public Health 2005;96:443-449.
(35.) Gordon CM, DePeter KC, Feldman HA, et al. Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:531-537.
(36.) Weisberg P, Scanlon KS, Li R, Cogswell ME. Nutritional rickets among children in the United States: review of cases reported between 1986 and 2003. Am, J Clin Nutr 2004;80:1697S-1705S.
(37.) Ladhani S, Srinivasan L, Buchanan C, Allgrove J. Presentation of vitamin D deficiency. Arch Dis Child 2004;89:781-784.
(38.) Almeras L, Eyles D, Benech P, et al. Developmental vitamin D deficiency alters brain protein expression in the adult rat: implications for neuropsychiatric disorders. Proteomics 2007;7:769-780.
(39.) Feron F, Burne TH, Brown J, et al. Developmental Vitamin D3 deficiency alters the adult rat brain.
Brain Res Bull 2005;65:141-148.
(40.) Bodnar LM, Simhan HN, Powers RW, et al. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates. J Nutr 2007;137:447-452.
(41.) Nesby-O'Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME, et al. Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Am J Clin Nutr 2002;76:187-192.
(42.) Poskitt EM, Cole TJ, Lawson DE. Diet, sunlight, and 25-hydroxy vitamin D in healthy children and adults. Br Med J 1979;1:221-223.
(43.) Holick MF. Photosynthesis of vitamin D in the skin: effect of environmental and life-style variables, Fed Proc 1987;46:1876-1882.
(44.) Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J Nutr
2005;135:317-322.
(45.) Levis S, Gomez A, Jimenez C, et al. Vitamin D deficiency and seasonal variation in an adult South
Florida population. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1557-1562.
(46.) Willis CM, Laing EM, Hall DB, et al. A prospective analysis of plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations in white and black prepubertal females in the southeastern United States. Am J Clin Nutr 2007;85:124-130.
(47.) Holick MF. McCollum Award Lecture, 1994: vitamin D--new horizons for the 21st century. Am J
Clin Nutr 1994;60:619-630.
(48.) Yanoff LB, Parikh SJ, Spitalnik A, et al. The prevalence of hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in obese Black Americans. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:523-529.
(49.) Erkal MZ, Wilde J, Bilgin Y, et al. High prevalence of vitamin D deficiency, secondary hyperparathyroidism and generalized bone pain in Turkish immigrants in Germany: identification of risk
factors. Osteoporos Int 2006;17:1133-1140.
(50.) Gloth FM 3rd, Lindsay JM, Zelesnick LB, Greenough WB 3rd. Can vitamin D deficiency produce an unusual pain syndrome.) Arch Intern Med 1991;151:1662-1664.
(51.) Wilkins CH, Sheline YI, Roe CM, et al. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14:1032-1040.
(52.) Vieth R, Kimball S, Hu A, Walfish PG. Randomized comparison of the effects of the vitamin D3 adequate intake versus 100 mcg (4000 IU) per day on biochemical responses and the wellbeing of
patients. Nutr J 2004;3:8.
(53.) Holick MF. The vitamin D epidemic and its health consequences. J Nutr 2005;135:2739S-2748S.
(54.) Houghton LA, Vieth R. The case against ergocalciferol (vitamin D2) as a vitamin supplement. Am J Clin Nutr 2006;84:694-697.
(55.) Trang HM, Cole DE, Rubin LA, et al. Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. Am J Clin Nutr 1998;68:854-858.
(56.) Armas LA, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5387-5391.
(57.) Grey A, Lucas J, Horne A, et al. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2122-2126.
(58.) Penniston KL, Tanumihardjo SA. The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr 2006;83:191-201.
(59.) Rohde CM, DeLuca HE All-trans retinoic acid antagonizes the action of calciferol and its active metabolite, 1,25-dihydroxycholecalciferol, in rats. J Nutr 2005;135:1647-1652.
(60.) Oh K, Willett WC, Wu K, et al. Calcium and vitamin D intakes in relation to risk of distal colorectal adenoma in women. Am. J Epidemiol 2007;165:1178-1186.
(61.) Vieth R, Cole DE, Hawker GA, et al. Wintertime vitamin D insufficiency is common in young Canadian women, and their vitamin D intake does not prevent it. Eur J Clin Nutr 2001;55:1091-1097.
(62.) Brot C, Vestergaard P, Kolthoff N, et al. Vitamin D status and its adequacy in healthy Danish perimenopausal women: relationships to dietary intake, sun exposure and serum parathyroid hormone.
Br J Nutr 2001;86:S97-S103.
(63.) Aloia JF, Talwar SA, Pollack S, Yeh J. A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation in African American women. Arch Intern Med 2005;165:1618-1623.
(64.) Heaney RP, Davies KM, Chen TC, et al. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2003;77:204-210.
(65.) Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J
Clin Nutr 2000;72:690-693.
(66.) Valsamis H, Arora SK, Labban B, McFarlane S. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutr
Metab (Lond) 2006;3:36.
(67.) Epstein S, Schneider AE. Drug and hormone effects on vitamin D metabolism. In: Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, eds. Vitamin D. San Diego, CA: Elsevier; 2005:1253-1291.
(68.) Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D deficiency during pregnancy: an ongoing epidemic. Am J Clin
Nutr 2006;84:273.
(69.) O'Loan J, Eyles DW, Kesby J, et al. Vitamin D deficiency during various stages of pregnancy in the rat; its impact on development and behaviour in adult offspring. Psychoneuroendocrinology
2007;32:227-234.
(70.) Hollis BW, Wagner CL. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and
lactation. Am J Clin Nutr 2004;79:717-726.
(71.) Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal supplementation as therapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant.
Am J Clin Nutr 2004;80:1752S-1758S.
(72.) Vieth R. The role of vitamin D in the prevention of osteoporosis. Ann Med 2005;37:278-285.
(73.) Cannell JJ. Epidemic influenza and vitamin D. Medical News Today, 15 Sep 2006. http://www.medicalnewstoday.com/articles/51913.php [Accessed November 2, 2007]
(74.) Burns J, Paterson CR. Single dose vitamin D treatment for osteomalacia in the elderly. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:281-282.
(75.) Diamond TH, Ho KW, Rohl PG, Meerkin M. Annual intramuscular injection of a megadose of cholecalciferol for treatment of vitamin D deficiency: efficacy and safety data. Med J Aust 2005;183:10-
12.
(76.) Barger-Lux MJ, Heaney RP, Dowell S, et al. Vitamin D and its major metabolites: serum levels after graded oral dosing in healthy men. Osteoporos Int 1998;8:222-230.
(77.) Wu F, Staykova T, Horne A, et al. Efficacy of an oral, 10-day course of high-dose calciferol in correcting vitamin D deficiency. N Z Med J 2003;116:U536.
(78.) Villamor E. A potential role for vitamin D on HIV infection? Nutr Rev 2006;64:226-233. (79.) Dowell SF, Whitney CG, Wright C, et al. Seasonal patterns of invasive pneumococcal disease.
Emerg Infect Dis 2003;9:573-579.
(80.) Jensen ES, Lundbye-Christensen S, Pedersen L, et al. Seasonal variation in meningococcal disease in Denmark: relation to age and meningococcal phenotype. Scand J Infect Dis 2003;35:226-229.
(81.) Vlaminckx BJ, yen Pelt W, Schouls LM, et al. Long-term surveillance of invasive group A streptococcal disease in The Netherlands, 1994-2003. Clin Microbiol Infect 2005;11:226-231.
(82.) Lee HY, Andalibi A, Webster P, et al. Antimicrobial activity of innate immune molecules against Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and nontypeable Haemophilus influenzae. BMC
Infect Dis 2004;4:12.
(83.) Bergman P, Johansson L, Wan H, et al. Induction of the antimicrobial peptide CRAMP in the blood-brain barrier and meninges after meningococcal infection. Infect Immun 2006;74:6982-6991.
(84.) Ryan MA, Akinbi HT, Serrano AG, et al. Antimicrobial activity of native and synthetic surfactant protein B peptides. J Immunol 2006;176:416-425.
(85.) Kimball SM, Ursell MR, O'Connor P, Vieth R. Safety of vitamin D3 in adults with multiple
sclerosis. Am J Clin Nutr 2007;86:645-651.
(86.) Zhou W, Suk R, Liu G, et al. Vitamin D is associated with improved survival in early-stage non-small cell lung cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prey 2005;14:2303-2309.
(87.) Porojnicu A, Robsahm TE, Berg JP, Moan J. Season of diagnosis is a predictor of cancer survival. Sun-induced vitamin D may be involved: a possible role of sun-induced vitamin D. J Steroid Biochem
Mol Biol 2007; 103:675-678.
(88.) Lim HS, Roychoudhuri R, Peto J, et al. Cancer survival is dependent on season of diagnosis and sunlight exposure. Int d Cancer 2006;119:1530-1536.
(89.) Tangpricha V, Colon NA, Kaul H, et al. Prevalence of vitamin D deficiency in patients attending an outpatient cancer care clinic in Boston. Endocr Pratt 2004;10:292-293.
(90.) Plant AS, Tisman G. Frequency of combined deficiencies of vitamin D and holotranscobalamin in cancer patients. Nutr Cancer 2006;56:143-148.
(91.) Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N
Engl J Med 1998;338:777-783.
(92.) Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin
Nutr 1999;69:842-856.
(93.) Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Amy Clin Nutr
2007;85:6-18.
(94.) Berwick M, Armstrong BK, Ben-Porat L, et al. Sun exposure and mortality from melanoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:195-199.
(95.) Davies M, Berry JL, Mee AP. Bone disorders associated with gastrointestinal and hepatobiliary disease. In: Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, eds. Vitamrn D. San Diego, CA: Elsevier; 2005:1293-1311.
(96.) Fisher L, Fisher A. Vitamin D and parathyroid hormone in outpatients with noncholestatic chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:513-520.
(97.) Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curt Opin Pulm Med
2000;6:442-447.
John J. Cannell, MD and Bruce W. Hollis, PhD
John J. Cannell, MD--Director, Vitamin D Council Correspondence address: 9100 San Gregorio Road, Atascadero, CA 93422 Email: jjcannell@gmail. com
Bruce W. Hollis, PhD--Professor of biochemistry, molecular biology, and pediatrics, Medical University of South Carolina, Charleston, SC"

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 05 gru 2011, 19:16 
Offline
Intimate Secretary * 6th Degree
Intimate Secretary * 6th Degree

Rejestracja: 15 lis 2011, 14:49
Posty: 77
Ja właśnie kupiłem sobie 90 kapsułek 1000UI, myślę że po jednej przez 3 zimowe miesiące pomoże.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 05 gru 2011, 20:07 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
filip369 pisze:
Ja właśnie kupiłem sobie 90 kapsułek 1000UI, myślę że po jednej przez 3 zimowe miesiące pomoże.

Obawiam się, że dawki 1000IU są zbyt małe w naszej strefie klimatycznej.

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 05 gru 2011, 21:13 
Offline
Intimate Secretary * 6th Degree
Intimate Secretary * 6th Degree

Rejestracja: 15 lis 2011, 14:49
Posty: 77
Dla dorosłego może tak, ja mam 16 lat.
http://davidicke.pl/forum/vitamin-d-dr-joe-prendergast-pl-avi-t831.html?sid=6862b151816364972efb96262b0d24b7
warto by było scalić tematy.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Post: 22 gru 2011, 9:48 
Offline
Moderator
Moderator
Awatar użytkownika

Rejestracja: 28 mar 2011, 0:45
Posty: 1103
Płeć: mężczyzna
trzysz pisze:
Żywe organizmy i ich twory, czyli wszelkiego rodzaju wydzieliny, czy produkowane przez nie substancje, posiadają coś, czego do końca nie umiemy naukowo zdefiniować, a jest najnormalniej w świecie wibracją życia, czy energią życia - wiecie, czujecie o co chodzi :)
Tak się składa, że ten element, którego zmierzyć się nie da, a który zrodzić się może tylko z życia, jest nieobecny w żadnych substancjach, czy urządzenia życia nie posiadających. To też nie dziwi, że pozornie tej samej budowy sztuczne witaminy da się przedawkować, kiedy naturalnych przedawkować nie idzie, a pozornie te same promienie UV wychodzące z solary, mają działanie inne niż światło słoneczne (wynika stąd, że i Słońce i planety są żywymi istotami).

Życie stoi na straży życia - nie obroni go nic, co samo życia nie zawiera.


Wszystko to prawda. Taak co naturalne to zawsze zdrowsze.
Jednak ja postanowiłem zbadać u siebie i mamy (ma osteoporozę) poziom ORD i okazało się, że mama i ja mamy połowę normy. Rozpoczęliśmy suplementację witaminy D po 10 000 iu dziennie.
Ach, zapomniałem dodać, że pani, która przyjmowała kasę za badanie 75 PLN i wydawała wyniki powiedziała, że jeszcze żadna osoba z badanych nie miała wystarczającego poziomu witaminy D.
Po 3 tygodniach suplementowania poprawił mi się wzrok szczególnie zauważam to podczas nocnej jazdy samochodem. Mam znacznie lepsze samopoczucie, lepszą kondycję itd.
Myślę, że w momencie gdy zamknęliśmy się w murach i odzieżowych kokonach to jednocześnie zaczęliśmy cierpieć na różne dolegliwości spowodowane brakiem witaminy D.
Za dwa tygodnie powtórzę badanie ORD i ustalę odpowiednią dawkę dzienną.
Doradzam zapoznać się z dostępnymi wynikami badań dotyczącymi witaminy D. Osteoporoza, choroby tarczycy, depresja i wiele innych chorób mogą być spowodowane niewystarczającą ilością tej witaminki.
Pozdrawiam,a sceptykom powiem: nie, to nie. :)

_________________
Dobrze się bawię.



Na górę
 Wyświetl profil  
 
 
Wyświetl posty nie starsze niż:  Sortuj wg  
Nowy temat Odpowiedz w temacie  [ Posty: 51 ]  Przejdź na stronę Poprzednia  1, 2

Strefa czasowa UTC [letni]



Kto jest online

Użytkownicy przeglądający to forum: Obecnie na forum nie ma żadnego zarejestrowanego użytkownika i 18 gości


Nie możesz tworzyć nowych tematów
Nie możesz odpowiadać w tematach
Nie możesz zmieniać swoich postów
Nie możesz usuwać swoich postów
Nie możesz dodawać załączników

Szukaj:
Przejdź do:  
Nowości Nowości Mapa Strony Mapa Strony Index Mapy strony Index Mapy strony RSS RSS Lista kanałów Lista kanałów | Powered by phpBB © 2007 phpBB3 Group